特别声明：本人翻译此指南，纯属个人爱好，因本人英文水平有限，难免不出现瑕疵，如果你是一个严谨的科学工作者，本文可能无法满足你的需求，请自行阅读原文，原文见文章后附图，谢谢 （ 2016 年 10 月 ， 许昌 ）
译者：凤凰重生 许昌市公疗医院放射科
Paget骨病诊断和治疗临床实践指南
国外骨科相关专家小组
Christian Muschitz · Xaver Feichtinger · Judith Haschka · Roland Kocijan
摘要：Paget’s病（osteitis deformans畸形性骨炎）是加速骨骼重建的良性局灶性病症。单骨（单骨）或多骨（多骨）可以受到影响。怀疑Paget’s病的患者，建议X-线摄片来检查骨骼的可疑区域。患者的初始生化评估应使用血清总ALP（碱性磷酸酶）或使用更特异性的骨标记物进行。
形成：PINP（I型前胶原氨基端前肽）或CTX（胶原C端肽）。对于大多数患有活动性Paget’s病，且有进一步的骨骼和骨骼外并发症的风险的患者，建议使用二膦酸盐治疗。单剂量5mg i.v.唑来膦酸盐作为在没有禁忌的患者中的选择的治疗。与唑来膦酸盐相比，口服二膦酸盐的效力较低。与形成标志物相比，用抗吸收剂治疗诱导吸收标志物中的更快速的降解。当骨转换将显示显着下降时，在6至12周时测量总ALP或其它基线疾病活动标记物（例如CTX）是可接受的有效成本的选择。最大抑制高骨转换可能需要在给药后6个月进行测量。在骨转换增加的患者中，建议使用生物化学随访作为更复杂的客观指标，而不是症状。唑来膦酸盐治疗后的延长反应，应在正常骨转换后每1-2年评估一次。使用效力较低的药物，每6至12个月是合适的。
关键词：Paget病·诊断·成像·生物化学·双膦酸盐
Method of development of evidence-basedguide-lines for clinical practice
以证据为基础的准则发展为临床实践的方法
本评论文章遵循推荐级别、评估、开发和评估（GRADE）组的方法建议，该组是一个在循证指南实施方面具有专长的国际组织。 推荐和证据质量，强推荐使用短语“推荐”和数字“1”，弱推荐使用短语“建议/建议”和数字“2”。交叉表示证据的质量， “+”表示非常低的证据质量，“++”低质量，“+++”中等质量和“++++”高质量[4-6]。
Clinical signs, symptoms, and complications
临床体征，症状和并发症
许多患有Paget’s骨病的患者是无症状的; 因此，当对另一种临床适应症进行放射照相和/或骨扫描时，发现该疾病。在多相筛选中，化验室的血清总碱性磷酸酶（ALP）水平升高通常是第一个指标。 准确的临床检查和病史是诊断该病的两个必要步骤，其中包括涉及及肌肉骨骼系统并检查内分泌和代谢障碍，神经和心血管并发症的诊断。在多种临床检查中发现的症状和并发症的详细总结 列于表1 [7]。
表1： Paget病的骨的症状和并发症
Bone and joints骨和关节
Bone pain 骨痛
Bone deformity 骨畸形
Osteoarthritis of adjacent joints相邻关节的骨关节炎
Fractures骨折
Spinal stenosis脊柱狭窄
Bowing of lower extremity下肢骨弓形变
Neurological神经学
Hearing loss听力损失
Tinnitus耳鸣
Basilar impression基础印象
Increased cerebrospinal fluid pressure脑脊液压增加
Spinal stenosis脊柱狭窄
Paraplegia,quadriplegia,vascular steel syndrome
截瘫，四肢麻痹，血管钢综合征
Cardiovascular心血管
Congestive heart failure充血性心力衰竭
Increased cardiac output增加心输出量
Aortic stenosis主动脉瓣狭窄
Generalizedatherosclerosis广泛动脉粥样硬化
Endocardial calcification心内钙化
Neoplasia瘤形成
Sarcoma: osteosarcoma, chondrosarcoma, and fi-
brosarcoma肉瘤：骨肉瘤，软骨肉瘤和纤维肉瘤
Giant cell tumor巨细胞瘤
Diagnosis—imaging诊断成像(影像学诊断)
在怀疑Paget’s骨病的患者中，推荐骨骼可疑区域的平片拍摄 - 1 / ++++。
Paget’s 病的X-线片（放射性）变化的演变，反映了随时间演变的病理变化，并且通过可以通过X射线（表现）进行充分评价和证明。最早的病变是溶骨性的，并且在颅骨和长骨中最佳观察到，一般具有8mm /年的进展，直到增加的成骨细胞活性将以前的溶骨性病变转化为具有混合性骨质溶解-硬化外观的骨组织。在最后阶段，硬化是主要特征，溶骨性病变则变为次要特征。经过几十年的未经治疗的疾病，受影响的骨骼可能会增加大小，外侧和前弓弯的可能，主要见于下肢长骨。偶尔，在这些解剖部位可能发生完全横向骨折。一般来说，根据放射科医师的经验 - 由Paget’s病引起的损伤可以通过放射学检查来区分。很少有必要进行骨活检以做出明确的诊断[8,9]。
其它放射学检查，诸如计算机断层扫描（CT扫描），磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）可以用在患者的诊断中，特别是怀疑肿瘤的骨变形部位。但上述方法都没有在Paget’s病的常规评价中使用[10]。在诊断为Paget’s的患者中，建议进行放射性核素扫描，以确定疾病的程度，并鉴定可能的无症状部位 - 2 / +++。 由于大多数病变无症状，骨骼的放射性核素成像，而不是一般的X射线检查已成为诊断和记录Paget病的骨骼侵犯的程度的标准手段。这是用于检测局部增加的骨细胞活性的最灵敏的检查，并且可以在X射线图像上清楚地看到损伤之前检测损伤。不建议重复放射性核素成像，但如果给予治疗，则病变的放射性核素摄取通常减少[11,12]。
Diagnosis—biochemistry生物化学诊断
Paget’s病的放射性诊断之后，患者的初始生化估值应用血清总碱性磷酸酶（ALP）进行或者与使用的骨形成（适当时）的更具体的标记 - 1 / ++++。
在具有佩吉特病的放射学证据的患者中，确定病症的代谢活性的最便宜的生化测试是测量总血清ALP。虽然这种骨形成标记的增加是继发于骨吸收的变化，但它与通过放射照片或闪烁照相评估的骨骼侵犯的程度良好相关。ALP值反映了通过例如有效的二膦酸盐的药理学干预的功效[13]。
使用总ALP筛选佩吉特氏病的代谢活性的建议是基于在初级和二级护理中该测试的低成本和普遍可用性。对比与这些经济优势，更高的特异性的诊断方法，预示着更高的成本，那么在医疗保健保险报销时候可能受限制，这是需要权衡的。
被推荐的测量骨形成或吸收的特定标志物在患有Paget’s病和异常肝或胆道功能的患者中，以评估对未治疗患者的治疗反应或随着疾病的发展与转归- 1 / +++。
一般来说，可用的血清生物标志物与通过闪烁扫描术来评估疾病的活性，及显示良好的相关性[14]。反映骨形成/成骨细胞活性的血清PINP（完整的N-末端1型原胶原前肽）被认为是最佳选择，如果考虑成本、报销、或可用性，阻止使用这种标记，那么应用再吸收标记物如血清CTX（交联C-端肽）或尿NTX可以提供骨基本代谢的活性、和对Paget’s病患者的治疗反应的准确评估。
总ALP的缺点是其与来自肝脏的ALP的重叠。 如果肝脏测试是异常的（例如，升高的肝酶），则前胶原N端肽(PINP)的测量提供了测试骨形成活性的精确性，但此替代方案更昂贵。骨形成的其他标记物例如BSAP（骨特异性碱性磷酸酶）或骨钙蛋白比PIMP更少应用。.肝脏ALP与骨ALP的抗体可能有高达20％的交叉反应性，并且骨钙蛋白已被证明是Paget病中疾病活动的不敏感标记[15,16]。
在未治疗的Paget’s中，αCTX（含有as-partyl-甘氨酸）比βCTX（从自发异天冬氨酰基形成，如骨龄对治疗的反应影响）成比例地增加，但不能获得关于αCTX的商业测定。因此，由于异构化现象， 在响应非常活跃的疾病的治疗过程中，βCTX的量可能被轻微低估。尿NTX在治疗期间也显示出大量的减少，但是当直接与骨形成标志物相比时，个体反应的可变性可以导致较少的差别。端肽检测优于骨形成检测的优点，表现为骨吸收的最大减少比治疗后骨形成的更快的显示。骨转换的特异性标志物也可用于放射线照相术或闪烁扫描证据证据不足的Paget’s 病患者，以及正常ALP水平的患者[17]。
Treatment of Paget’s disease 治疗 Paget’s 病
建议对大多数有活动性Paget病的患者使用二膦酸盐治疗，这些患者有进一步骨骼和骨骼外并发症的风险 - 1 / +++。
双膦酸盐的临床效力通过其对羟基磷灰石的亲和力（其决定骨骼摄取）和其抑制法呢基焦磷酸合酶（FPP）的效力来确定。在骨吸收期间，双磷酸盐通过破骨细胞掺入，其中它们抑制FPP，是甲羟戊酸途径中的关键步骤，其导致胆固醇的合成以及对于细胞内蛋白的异戊烯化的关键的香叶基香叶醇的生产。这个该途径的破坏不利地影响破骨细胞细胞骨架，并导致继发性细胞凋亡[18，19]。
有共识认为，应该对有症状或有未来并发症的重大风险的活动性疾病患者提供药物治疗。已经建议在手术之前涉及到变形性骨炎的活动性疾病患者的治疗，认为由此导致的骨血管的减少降低围手术期的失血[20]。
用唑来膦酸盐治疗的患者，在长期随访中观察到，对疾病控制优势的增加，表明对治疗适应症的重新评价是适当的。基于有效的口服二膦酸盐或较低效力的静脉内（i.v.）例如帕米膦酸盐的治疗方案通常产生持续1-3年的生物化学缓解。.因此，接受治疗的患者的定期随访间隔为6个月。即使在没有接受治疗但具有活动性疾病的患者中，也需要有可比性的频率进行定期监测。Paget’s病的药理学管理主要基于使用减少骨转换的药物，特别是破骨细胞的骨吸收。 因此，建议单剂量5mg i.v. 唑来膦酸盐作为没有禁忌的患者的选择 - 2 / +++。
在两个临床试验中，将唑来膦酸盐的剂量单次5mg i.v.与利塞膦酸盐30mg /天比较2个月，核心研究是6个月的持续时间，96％的患者被随机分配到唑来膦酸盐显示出治疗反应，而74％的患者被随机分配给利塞膦酸盐显示出治疗效果（p ）。唑来膦酸盐组中89％的患者中ALP水平正常化，而利塞膦酸盐组中58％（p ）。 唑来膦酸显示出更快的起效，对生命质量，包括骨疼痛缓解，具有优异的效果。在核心研究中具有治疗反应的患者进入随访研究，比较这两种治疗缓解的持续时间。在药物给药2年后，接受唑来膦酸盐的98％和利塞膦酸盐的57％的患者能够维持治疗反应。在5?6年的随访中，这些数字分别为87％和38％[18,21,22]。
虽然唑来膦酸盐组通过随访，平均PINP值保持在正常范围内，但观察到利塞膦酸盐组的PIMP值逐渐增加。在用唑来膦酸盐治疗6个月后，PIMP μg/ l或总ALP 的患者在随访期间发现没有复发的可能性> 90％[22]。 唑来膦酸盐具有令人满意的安全性;最常见的不良事件是流感样症状，其发生在约2.5％的患者中。这些反应可以预防性使用非甾体抗炎药物，使频率和严重程度减少约一半的。作为急性期的一部分，很少（％）可以观察到眼睛中的葡萄膜炎和其他炎症性改变。唑来膦酸盐可能是肾毒性的;不建议肾小球滤过率的患者给药。可考虑这些患者的较低剂量或较长输注时间，但不被管理机构批准。在严重的维生素D缺乏（25-OH维生素D 或）的情况下，由于施用有效的二膦酸盐，可能出现低钙血症的症状[23]。
在开放的研究中，用利塞片剂（2-3个月30毫克/天），并与依替随机对照试验进行了评价。虽然ALP水平有73％的正常化，并有缓解疼痛的证据，但是相对高剂量的口服双磷酸盐会引起显着的上消化道副作用[24-26]。虽然已经显示出对Paget’s 病能够有效的短期的控制，但它并没有被积极推动用于该适应症[27]。
在两个随机试验中研究阿仑膦酸盐，一个将该二膦酸盐与安慰剂进行比较，另一个将其与依替膦酸盐进行比较。使用40 mg /天阿仑膦酸盐6个月的ALP在60-70％的溶解性放射性病变愈合的患者中正常化。骨活检证实正常的椎板骨组织学恢复[28,29]。
帕米膦酸显示通过一周的口服给药使骨吸收正常化，尽管骨形成的正常化持续3-6个月。类似地，据报道帕米膦酸在治疗Paget’s病方面有效，但在与生物化学标记物减少方面的唑来膦酸相比较时，程度较低[30]。
表2抗分解代谢药物用于治疗骨的佩吉特病的给药方案的建议[6,27,31-33]
Zoledronate唑来膦酸
5 mg given as a single infusion over a period >15 min5mg作为单次输注给予> 15分钟的时间
Retreatment is seldom required with 5 years5年很少需要再治疗
Alendronate阿仑膦酸盐
40 mg/day for 6 months40 mg /天6个月
Retreatment possibly required between 2 and 6 years再治疗可能需要2至6年
Risedronate利塞膦酸盐
30 mg/day for 2 months30 mg /天，持续2个月
Retreatment possibly required between 1 and 5 years 再治疗可能需要1至5年
Ibandronate伊班膦酸盐
Only short-term effects published只发布短期效应
6 or 12 mg i.v.6或12mg i.v
Denosumab地诺塞麦
Only case reports只有案例报告
60 mg subcutaneous injection every 6 months每6个月皮下注射60mg
Retreatment needed every 6 months每6个月需要治疗一次
关于denosumab，RANKL抗体阻断破骨细胞的成熟和活化的数据较少。病例报告显示在皮下施用60mg后（复发）给药4-8个月后ALP水平正常化，症状改善和闪烁照相改善。由于denosumab（狄迪诺塞麦）的药理学持续时间，需要重复注射以维持骨转换标志物的正常血清值和缓解的临床体征[31-33]。
表2中给出了用于治疗Paget’s 病的不同药物的给药和施用间隔的概述。尽管Paget’s 的特定治疗是施用双磷酸盐，疾病并发症也可能需要外科手术，例如关节置换，截骨术、畸形或手术治疗骨折。在麻醉患者中，外科手术的适应症与非疼痛患者相似。与Paget’s 病相关的截瘫病例中，用双磷酸盐治疗而不是手术时，似乎更好[18,34,35]。
Monitoring treatment监测治疗
与形成标志物相比，用抗吸收剂的治疗诱导吸收标志物的更快速降低。 对于大多数患者，当骨转换将显示显着下降时，在6至12周时测量总ALP或其它基线疾病活动标记物（例如CTX）是可接受的和成本有效的选择。 最大抑制高骨转换可能需要在6个月进行测量[6]。
患有由Paget’s病引起的溶骨性损伤的患者在放射性诊断后大约1年进行重复的X射线检查，以确定在治疗中是否有改善或在没有治疗的情况下恶化。 在骨转换的生化标志物的持续升高或骨痛的存在的情况下建议随后的X射线确定何时有病变的分辨率-2 / ++。
为了最大化缓解的持续时间，骨转换标记应该降低到所选择的监测骨转换标记的参考范围的中点以下-2 / ++。
大多数患者的预测性骨转换的正常水平是未知的，通常的目的是将周转值降低到参考范围的下半部分，因为这增加了已经实现个体病人正常值的概率。
在用唑来膦酸盐治疗后，达到正常范围下半部分的ALP水平与6年失去治疗反应的风险％相关[7,22]。
由于生化缓解的持续时间强烈地由治疗达到的最低值决定，长期并发症如骨折，畸形和退行性关节疾病可以通过长期的骨转换正常化来预防或减少[6,36]。
.建议对PINP或AP / BSAP（骨特异性AP）和CTX或NTX的测量用于评估未治疗的单纯佩吉特病的活性，虽然当疾病活动的证据仍然清楚地显示时这些值可能是正常的 - 2 / ++。
Relapse and retreatment复发和再治疗
在骨转换增加的患者中，推荐使用生化跟踪作为更复杂的客观指标，而不是的症状-1 / +++。
生化监测的频率取决于所应用的治疗剂。唑来膦酸盐治疗后的延长反应应在正常骨转换后每1-2年评估一次。使用较弱的药物，每6至12个月是合适的[15,22,36]。
在不存在骨转换增加的情况下复发骨痛症状，因为它可能是由于其他原因，如退行性关节疾病，所以不作为复发的敏感指标。
Management of complications并发症的管理
Hearing loss听力损失
听力损失可能与Paget’s病相关，建议使用双磷酸盐治疗 - 2 / ++。
到现在为止，没有一项随机的、用安慰剂和 antipagetic therapy对照的临床的实验，来针对因为paget’s病而引起颞骨受损的听力损失的评估。通常，已经治疗的患者看起来没有进一步快速的听力恶化，但是大部分听力损失是不可逆的。在这个患者人群中耳蜗植入物的功效较少且没有很多的数据[37]。
Osteoarthritis骨关节炎
使用止痛药作为辅助治疗，治疗由于paget’s病引起的邻近关节的治疗轻、中度关节疼痛的患者 - 2 / ++。
对于因Paget’s病引起的严重骨关节炎的患者，在接受选择性全关节置换术前，先行用二磷酸盐治疗，建议防止术中出血和假体术后松动 - 2 / ++。
当相邻的骨受到Paget’s病影响时，承重关节（例如髋或膝盖）的骨关节炎是的相对常见的并发症。由于活动性疾病区域血流量增加，术前治疗应减少血流量并减少出血的可能性。降低破骨细胞活性还应当减少假体松动的机会并防止疾病的更快速进展。异位骨形成是手术后一种罕见的并发症，可能需要具体干预。如果确定需要手术， 那么二膦酸盐应在手术前1至2个月施用。如果手术可以延迟3至4个月，可以考虑口服二膦酸盐。
在这种情况下不应使用高剂量的依替膦酸盐，因为它可能导致骨折风险的增加，和由于骨盐沉积紊乱而治愈不良[38,39]。
Bowing of lower extremity下肢骨弓形变
在选择性手术前用有效的二膦酸盐治疗的建议，用于需要截骨术来矫正与可移动受损和/或严重关节疼痛相关的下肢的严重弯曲的患者--2 / ++。
虽然没有临床对照试验，但是减少需要矫正的胫骨/股骨的血流可能会改善手术结局。这将减少连续骨不连的可能性，并防止未经治疗的患者的paget’s病的活动加速[40]。
Paralysis麻痹
如果截瘫与脊柱的Paget’s病相关，应立即用有效的i.v. 双膦酸盐，同时咨询神经外科的建议 - 2 / ++。
大多数脊髓麻痹患者仅在治疗后恢复良好，可能是由于血管栓塞引起的缺血的影响。 在严重的结构损伤的情况下，手术也是必要的[41]。
Neoplasms肿瘤
骨肉瘤或巨细胞肿瘤患者应由骨科医生进行评估。如果计划手术，建议用有效的双膦酸盐预处理以减少相邻的paget’s病的骨的出血 - 2 / ++。
骨肉瘤是由于成骨细胞增殖而可能在皮骨中产生的罕见并发症。巨细胞肿瘤，通常是良性的，在少量患有Paget’s病的患者中描述。尽管对放射治疗有良好的反应，它们通常通过手术治疗。 Denosumab能够在没有paget’s病的患者中收缩巨细胞肿瘤，如果肿瘤不可切除，或手术操作可能导致严重发病的患者，可以每四周皮下用120mg的denosumab治疗[42]。
Summary of recommendations and quality of evidence建议摘要和证据质量
A summary of recommendations and the respective quality of evidence is given in Table 3.建议摘要和相应的证据质量在表3中给出。
表3建议的强度和证据质量的总结[4-6]
Radiological examinations
Plain radiographs of skeletal region
1
++++
Radionuclide bone scan
2
+++
Biochemistry
Total ALP
PINP, CTX
1
1
++++
+++
Treatment
Bisphosphonates (consider i.v. administration)
1
+++
Monitoring treatment
Total ALP
PINP, CTX
2
2
++
++
Relapse and retreatment
Biochemistry
Bisphosphonates (consider iv application)
1
1
+++
+++
ALP alkaline phosphatase, PINP intact N-terminal type 1 procollagen propeptide, CTX cross-linked C-telopeptide Strong recommendations use the number 1, and weak recommendations use the number 2. Crosses indicate the quality of evidence, such that + denotes very low quality of evidence, ++ low quality, +++ moderate quality, and ++++ high qualityALP碱性磷酸酶，PINP完整的N-末端1型前胶原前肽，CTX交联的C-末端肽强烈建议使用数字1，弱建议使用数字2.十字形表示证据的质量，这样+表示质量非常低 的证据，++低质量，+++中度
Conflict of interest C. Muschitz has received speaker and/or consultancy honoraria from Amgen, Novartis, Servier, Eli Lilly, Nycomed Pharma/Takeda, Kwizda Pharma, Boehringer Ingelheim, Actavis, Alexion, and Daiichi-Sankyo. C. Muschitz has received educational grants/research support from the Austrian Society for Bone and Mineral Research, Roche Austria, Eli Lilly Austria, Eli Lilly International, and Amgen Austria. He has nothing to disclose concerning this manuscript.
R. Kocijan has received speaker honoraria from Eli Lilly. He Has nothing to disclose concerning this manuscript. X. Feichtinger and J. Haschka declare that they have no competing interests.利益冲突 C. Muschitz从Amgen，Novartis，Servier，Eli Lilly，Nycomed Pharma / Takeda，Kwizda Pharma，Boehringer Ingelheim，Actavis，Alexion和Daiichi-Sankyo获得演讲者和/或顾问酬金。 C. Muschitz从奥地利骨和矿物研究协会，奥地利罗氏，奥地利礼来国际，礼来国际和奥地利安根获得教育补助金/研究支持。 他没有什么可以披露这份手稿。R. Kocijan从礼来公司获得演讲者酬金。 他对这份手稿没有任何透露。 Feichtinger和J. Haschka声明他们没有竞争的利益。
Funding source This review article was not supported by any grant or pharmaceutical company.
资金来源 本评论文章不受任何授权或制药公司支持。
索引 略
