“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。
专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。
“自身免疫性肝病”专栏第二十三期，我们特别邀请首都医科大学附属北京佑安医院魏琳琳主任对“原发性胆汁性胆管炎患者的脂质特征与肝脏脂肪变性”进行梳理，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。
原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性疾病，本病以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症性破坏为显著特征，最终可导致胆汁性肝硬化甚至肝衰竭[1]。由于胆汁淤积，胆汁排泄不畅，超过3/4的PBC患者伴有血脂异常[2]。本文将既往研究中PBC患者的脂质特征与肝脏脂肪变性程度，进行简要归纳总结，以期为临床诊治提供参考。
01
PBC患者的血脂异常与机制
早期关于PBC患者脂质特征的研究表明，50%的PBC患者血浆总胆固醇（TC）水平高于正常人，且分布范围比较宽，一项对284例PBC患者的研究发现患者TC水平在120～1775 mg/dl（3.1～46.1 mmol/L）之间。其中76%的无症状患者及96%的有症状患者血浆TC水平升高，且有症状的PBC患者平均血浆TC浓度高于无症状者[3]。研究还认为PBC患者血脂异常类型分布与病程长短有关，PBC患者血脂异常早期的变化以高TC血症、高甘油三酯（TG）血症为主[4]。也有研究发现组织学分期为早期的PBC患者极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高，且高密度脂蛋白（HDL-C）水平也升高；而疾病中期逐渐演变为以LDL-C及脂蛋白X明显升高为主，HDL-C水平下降；随着肝脏病情的进一步进展，疾病晚期多数患者血脂水平逐渐下降[5]。
PBC血脂异常的具体机制尚未完全明确，病程早期TC升高为主的原因可能为胆固醇常通过转化成为胆汁盐，由胆汁分泌清除，PBC患者由于小胆管损伤或梗阻致胆汁淤积，干扰胆固醇的清除，从而引发高TC血症。胆固醇水平升高还有部分原因是由于脂蛋白X水平升高，从而增强3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶活性，增加肝脏胆固醇的合成[6]。脂蛋白X与胆汁淤积性肝病关系密切。PBC病程晚期TC水平下降的可能机制是PBC患者出现肝纤维化或肝硬化，肝脏合成和肠道吸收降低，超过胆汁分泌严重减少所带来的TC升高效应所致[7]。与TC相比，HDL-C水平的下降在PBC的临床过程中发生得更早，需进一步研究是否可将HDL-C用作疾病进展的标志物。
PBC患者虽存在血脂紊乱问题，但这种血脂紊乱与心脑血管风险似乎无关[8]。Longo等[9]对400例PBC患者进行了6年多的随访，发现高脂血症并未增加心血管事件发生的风险，这些患者发生冠心病、脑梗死等动脉粥样硬化风险与正常人相比并无统计学差异。有研究显示，HDL通过磷脂酰肌醇3激酶途径增加部分分化脂肪细胞中脂质运载蛋白mRNA的表达，提高血浆载脂蛋白的浓度。载脂蛋白水平升高可抑制巨噬细胞转化成泡沫细胞，从而减缓动脉粥样硬化的形成 [10]。
02
PBC患者的肝脏脂肪变性与机制
脂质代谢异常和肝脏脂肪变性在多种慢性肝病中都较常见，有研究发现相比于其他常见肝病，PBC的肝脂肪变性程度是较低的[11]。张媛等研究分析了479例分别诊断为PBC、慢性乙型肝炎（CHB）、慢性丙型肝炎（CHC）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和健康受试者的病例，其中PBC患者108例。采用控制衰减参数 （CAP）值评估上述患者肝脏的脂肪变性程度，CAP是近年来测量肝脏脂肪变性的重要工具，可以准确预测肝脏中的脂质含量。结果发现，在PBC、CHB、CHC、NAFLD和健康人群中，PBC的肝脂肪变性程度最低[12]。
林艺等将PBC患者、CHB患者和NAFLD患者肝脏脂肪变性严重程度和脂质特征相比较，发现PBC组的肝脂肪变性程度最低，显著低于NAFLD组和CHB组。同时，该研究还发现PBC患者的体重指数（BMI）、TG、HDL、LDL、碱性磷酸酶（ALP）、胆汁酸（Bile acids, BA）水平与CAP值密切相关。
胆汁酸BA在胰岛素敏感性和代谢稳态方面发挥着关键作用[13]。最近发表在Cells上的研究描述了肥胖个体中BA水平与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）严重程度以及游离脂肪酸诱导的NASH中BA信号失调的相关性。后来证实了NASH中粪便和血清BA水平的变化，表现为牛磺酸和甘氨酸结合BA的增加以及次级BA的数量增加，次级BA的增加会部分导致炎症的反复损伤，最终可能导致NASH的进展[14]。
既往曾有学者提出，PBC患者血脂异常，但并不伴有肝脂肪变性程度增加，这与PBC患者中成纤维细胞生长因子19（FGF19）表达增强有关[15]。FGF19可通过诱导线粒体乙酰辅酶A羧化酶-2，进而促进游离脂肪酸氧化；后通过抑制甾醇调节元件结合蛋白1C的活性来抑制肝细胞中胰岛素相关的脂肪酸合成，并降低肝脏脂肪积累和TG水平[16]。也有其他研究表明，PBC患者肠道菌群失调和胆汁酸循环障碍可引起脂肪泻，从而影响PBC患者的脂肪吸收[17]。而这些因素可能会导致肝脏脂肪沉积减少。也有学者认为，PBC患者中载脂蛋白水平升高可抑制肝脏糖异生、抵抗肝脏脂肪积累、抗炎、增强胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗程度，从而减少肝脏脂肪变性[18]。
03
PBC与NAFLD
尽管PBC患者肝脂肪变性程度较低，近年来临床上也观察到一些PBC合并NAFLD的病例。徐亚男等人研究了PBC合并NAFLD患者的临床特点，他们选取通过肝穿刺活检术确诊为PBC和NAFLD的患者共236例，分为三组：单纯PBC组（63例）、单纯NAFLD组（152例）和PBC合并NAFLD组（21例）。三组之间在性别、年龄、高血压史、吸烟史、饮酒史和BMI指标上差异有统计学意义；在肝区不适、黄疸、皮肤瘙痒、口干眼干、肝功能异常发生率上有统计学差异；在TG、TC、HDL、谷草转氨酶（AST）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）指标上有统计学差异[19]。
随着越来越多的PBC合并NAFLD的患者被发现，有研究关注了NAFLD是否会对PBC自然病程有影响。Gerald Y Minuk等人研究了合并NAFLD的PBC患者的病情严重程度和病情进展情况，并将结果与单纯PBC的患者进行比较。研究通过血清转氨酶水平评估疾病活动性，用FIB4评分和APRI评分来评估疾病的严重程度和病情进展情况。研究人群由168名PBC患者和68名PBC合并NAFLD患者组成，结果发现PBC的活动性、严重性和病情进展不受伴随NAFLD的不利影响[20]。
04
小结与展望
本文总结了PBC患者的脂质特征和肝脏脂肪变性程度，以及PBC患者血脂代谢异常与心脑血管疾病风险及脂肪肝的关系。临床上越来越多见PBC合并NAFLD的病例，这类患者的疾病发展及转归需要进一步研究。
参考文献 上下滑动查看
1. Lleo A, Leung PSC, Hirschfield GM, Gershwin EM. The Pathogenesis of Primary Biliary Cholangitis: A Comprehensive Review. Semin Liver Dis. 2020;40(1):34-48.
2. Tanaka N, Honda A. Pemafibrate for primary biliary cholangitis with dyslipidemia: A proposal of a new treatment from Japan. Hepatol Res. 2022;52(6):495-496.
3. 邵体红，徐腾达，田 然，孙金磊，张 硕，曹逸涵，陈志磊，王 立，张奉春。原发性胆汁性胆管炎血脂异常分布特点。中华临床免疫和变态反应杂志，2018，12（2）：169-172.
4. Gao Y, Li L, Li B, Zhan Y. Response Rate and Impact on Lipid Profiles of Obeticholic Acid Treatment for Patients with Primary Biliary Cholangitis: A Meta-Analysis. Can J Gastroenterol Hepatol. 2021:8829510.
5. Joshita S, Umemura T, Yamashita Y, Sugiura A, Yamazaki T, Fujimori N, Matsumoto A, Tanaka E. Biochemical and plasma lipid responses to pemafibrate in patients with primary biliary cholangitis. Hepatol Res. 2019;49(10):1236-1243.
6. Schimming W, Schentke KU, Gehrich S, Jaross W, Kobe E. Fettstoffwechselstörungen bei primär biliärer Zirrhose (PBC) [Lipid metabolism disorders in primary biliary cirrhosis (PBC)]. Gastroenterol J. 1991;51(1):18-21.
7. Walker DI, Juran BD, Cheung AC, Schlicht EM, Liang Y, Niedzwiecki M, LaRusso NF, Gores GJ, Jones DP, Miller GW, Lazaridis KN. High-Resolution Exposomics and Metabolomics Reveals Specific Associations in Cholestatic Liver Diseases. Hepatol Commun. 2022;6(5):965-979.
8. Ungprasert P, Wijarnpreecha K, Thongprayoon C. Risk of cerebrovascular accident in patients with primary biliary cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016;28(1):90-4.
9. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, Squarcia Giussani C, Invernizzi P, Zuin M, Podda M. Hyperlipidaemic state and cardiovascular risk in primary biliary cirrhosis. Gut. 2002;51(2):265-9.
10. Kazankov K, Jørgensen SMD, Thomsen KL, Møller HJ, Vilstrup H, George J, Schuppan D, Grønbæk H. The role of macrophages in nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(3):145-159.
11. Loaeza-Del Castillo AM, Gaytán-Santillán A, López-Tello A, Merit MV, Milke-García MDP, Flores-Rodríguez J, Alvirde-García U. Patterns of serum lipids derangements and cardiovascular risk assessment in patients with primary biliary cholangitis. Ann Hepatol. 2019;18(6):879-882
12. Zhang Y, Hu X, Chang J, Chen J, Han X, Zhang T, Shen J, Shang N, Han J, Wang H, Kang W, Meng F. The liver steatosis severity and lipid characteristics in primary biliary cholangitis. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):395.
13. 林艺，郑媛媛，陈旭东，吴美娟，曾清芳。原发性胆汁性胆管炎患者肝脏脂肪变性严重程度和脂质特征分析。中国临床医生杂志，2022，50（3）：311-314.
14. Gottlieb A, Canbay A. Why Bile Acids Are So Important in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Progression. Cells. 2019;8(11):1358.
15. Liu WY, Xie DM, Zhu GQ, Huang GQ, Lin YQ, Wang LR, Shi KQ, Hu B, Braddock M, Chen YP, Zheng MH. Targeting fibroblast growth factor 19 in liver disease: a potential biomarker and therapeutic target. Expert Opin Ther Targets. 2015;19(5):675-85.
16. Lemoinne S, Kemgang A, Ben Belkacem K, Straube M, Jegou S, Corpechot C; Saint-Antoine IBD Network, Chazouillères O, Housset C, Sokol H. Fungi participate in the dysbiosis of gut microbiota in patients with primary sclerosing cholangitis. Gut. 2020;69(1):92-102.
17. Reshetnyak VI. Primary biliary cirrhosis: Clinical and laboratory criteria for its diagnosis. World J Gastroenterol. 2015;21(25):7683-708.
18. Frithioff-Bøjsøe C, Lund MAV, Lausten-Thomsen U, Hedley PL, Pedersen O, Christiansen M, Baker JL, Hansen T, Holm JC. Leptin, adiponectin, and their ratio as markers of insulin resistance and cardiometabolic risk in childhood obesity. Pediatr Diabetes. 2020;21(2):194-202.
19. 徐亚男. 原发性胆汁性胆管炎合并非酒精性脂肪肝患者临床特点与病理特点分析[D]. 新疆医科大学, 2019.
20. Minuk GY, Iliant V, Zhou N, Kaita KD, Wong SG, Peretz D, Uhanova J. Concomitant nonalcoholic fatty liver disease does not alter the activity, severity or course of primary biliary cholangitis. Liver Int. 2018;38(6):1110-1116.
专家简介
魏琳琳
首都医科大学附属北京佑安医院医学博士，主任医师。中华医学会肠外肠内营养学分会青年委员。《医学研究杂志》审稿专家。2018年至2019年在哈佛医学院BI医学研究中心做博士后研究工作。目前主持国家自然科学基金委青年基金项目及北京市医院管理中心研究项目，参与多项省部级、市局级课题研究，发表论文数十篇。擅长肝病合并代谢性疾病、病毒性肝炎、肝硬化及其并发症的诊疗，在肝病合并代谢疾病方面积累了丰富的临床经验。
本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。
联系客服
