包括HCC在内的肝癌发病率自1980年以来增加了两倍，而且增长速度比其他癌种都快，自2000年以来死亡率每年上升3%。2019年，包括HCC在内的肝癌将分别为男性和女性癌症死亡的第五大和第七大原因，大约24%将归因于丙型肝炎。在美国，大多数肝癌患者将会出现无法切除的情况，最终需要依靠系统治疗来控制。2007年，FDA批准口服多激酶抑制剂索拉非尼用于晚期HCC患者，这是近10年来FDA批准的唯一治疗方法。自2017年以来，又有6种药物被批准用于治疗HCC。
01
一线 (First-line)
虽然对晚期HCC有多种治疗方法，但在临床试验中纳入的患者群体和这些药物的毒性特征存在差异(表1)。在一线治疗中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIS)、索拉非尼(Sorafenib)和乐伐替尼(Lenvatinib)显示的中位总生存期(OS)都约为1年，均明显优于安慰剂。
索拉非尼
索拉非尼作用于血管内皮生长因子受体2和3，血小板源性生长因子(PDGF)β，快速加速纤维肉瘤同源体B。BRAF)、肥大/干细胞生长因子受体(KIT)和快速加速纤维肉瘤/丝裂原活化蛋白/细胞外信号相关激酶(RAF/MAP激酶/ERK)信号通路，并在初治患者(肝功能Child-Pugh A)系统治疗中通过随机、安慰剂对照的III期SHARP临床试验进行评估。索拉非尼的总有效率(ORR)为2%，疾病控制率(DCR)为43%，进展时间(TTP)为5.5个月，OS中位数为10.7个月，与安慰剂相比，均有统计学意义。在Asia-Pacific(亚太)临床试验中也看到了类似的疗效，尽管疗效幅度较小(OS，6.5个月；TTP，2.8个月；ORR，3.3%；DCR，35.3%)。SHARP试验中最常见的毒性是腹泻、疲劳、手足综合征(HFS)、皮疹/脱皮和厌食；高血压发生率为5%。停止治疗或减少剂量的最常见原因是胃肠毒性、疲劳和皮肤相关事件。索拉非尼不受患者基础肝功能、甲胎蛋白(AFP)水平、体力状态、疾病范围、分期或前病因学的影响，都能提供相应的疗效。在纳入肝功能为Child-Pugh B (尤其是B8或B9)患者的研究中，不良事件有所增加，而且在这一人群中药物的停用率更高(肝功能Child--Pugh A或B患者分别为40%和29%)。
乐伐替尼
最近，随机的III期REFLECT临床试验显示，在未接受过系统治疗的晚期HCC患者中，乐伐替尼与索拉非尼相比具有非劣性。乐伐替尼针对VEGF受体1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、PDGF受体α、KIT和转染期间重排(RET)，并根据患者体重服用不同剂量(依据药代动力学)。研究受试患者要求肝功能为Child-Pugh A，但如果50%或更多的肝脏受累于肿瘤或有主要的门静脉或胆管受侵犯则被排除在外；由此产生的受试患者群体的预后可能要好于索拉非尼的SHARP试验。虽然乐伐替尼和索拉非尼具有相似的平均OS，分别为13.6个月和12.3个月(风险比分别为0.92；95%CI，0.79~1.06)，但ORR(24% vs. 9%)、DCR(75.5% vs. 60.5%)和中位TTP(8.9 vs. 3.7个月)都是乐伐替尼表现更优。两种药物不良事件的发生情况不同：乐伐替尼有更高的高血压、食欲下降、体重下降、疲劳和甲状腺功能减退发生率。索拉非尼组手足综合征(HFS)和腹泻率较高。生活质量受到两种药物的影响相似，虽然乐伐替尼对角色功能、腹泻、疼痛、体像、营养、疲劳和性功能的影响较小。此外，由于患者生活质量随着疾病的早期进展而下降，提示乐伐替尼对患者生活质量的影响较小，可能是因为乐伐替尼对疾病持续控制所致。
02
二线 (second-line)
在接受过一线治疗的晚期HCC患者中，约有三分之一适合接受二线治疗；中位OS约为26个月，3年生存率约为31%。三个靶向药和两个PD1单抗已获FDA批准用于二线或更后期的HCC治疗。
瑞戈非尼
口服TKI瑞戈非尼主要针对VEGF受体1-3、PDGF受体、FGFR、KIT、RAF、BRAF和RET，比索拉非尼相对这些通路的抑制作用更强。RESORCE试验随机将曾接受过索拉非尼治疗并经影像学确认进展的HCC患者(Child-Pugh A)分配到瑞戈非尼或安慰剂组。符合条件的患者必须在接受过28天中有20天耐受至少400毫克/天的索拉非尼，如果因毒性或其他治疗而停用索拉非尼则排除在外。在ORR为11%和DCR为65%的情况下，瑞戈非尼将OS提高到10.6个月，而安慰剂组为7.8个月(p<.0001)。该受试患者人群的不良反应包括手足反应综合症、腹泻、疲劳、高血压和厌食症。有大约50%或更多受试患者因不良反应调整剂量，最常见的是皮肤反应和天冬氨酸氨基转移酶/谷氨酸氨基转移酶水平的升高。然而，在接受安慰剂的患者中肝功能障碍发生率总体上更高。随后的分析表明，3级或更高级别的不良事件在先前要求对索拉非尼进行剂量调整的患者中更为常见；一项针对接受过索拉非尼治疗再使用乐伐替尼的HCC患者的回顾性研究也发现了类似的结果。
卡博替尼
卡博替尼是第四种口服TKI，主要针对VEGF受体1-3、肝细胞生长因子(MET)和Axl受体酪氨酸激酶(Axl)。在卡博替尼与安慰剂的随机III期CELESTIAL临床试验中，卡博替尼的无进展生存期为5.2个月，DCR为64%，OS中位数为10.2个月。27%的患者曾接受过两种系统治疗方案，表明这种药物在二线和二线之后的治疗都是有效的。仅经过索拉非尼系统治疗的患者的OS中位数为11.3个月。最常见的不良反应是腹泻、食欲减退、手足反应综合症、疲劳、恶心和高血压；手足反应综合症和腹泻是导致卡博替尼剂量改变的最常见不良反应。虽然卡博替尼推荐的每日剂量为60毫克，但研究的中位平均每日剂量为35.8毫克，因为62%的接受卡博扎替尼治疗的患者要求减少剂量。卡博替尼治疗改善了患者的长期生活质量，虽然在治疗开始时生活质量有所下降，但在治疗第150天后与安慰剂组相比，患者的生活质量有所提高。
雷莫芦单抗
雷莫芦单抗是一种抗VEGF受体2的单克隆IgG 1抗体，最初作为二线治疗未经选择的肝癌群里时并没有改善的患者的总生存期(REACH试验)。然而，第二阶段的III期安慰剂对照研究(REACH-2试验)显示雷莫芦单抗二线治疗AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者(肝功能Child-Pugh A)时改善了患者的总生存期 (8.5个月 vs. 7.3个月；p=0.0199)、无进展生存期中位数(2.8个月vs. 1.6个月；p<0.0001)和DCR(59.9% vs. 38.9%；p=0.0006)。治疗大约3个月后，雷莫芦单抗的疗效变得更明显。与口服TKI药物不同，使用雷莫芦单抗的胃肠道和皮肤毒性并不常见；最常见的不良反应是疲劳、外周水肿、高血压和食欲减退。雷莫芦单抗在治疗期间并没有延缓病人报告症状的恶化。
PD1单抗
针对PD-1的免疫检查点抑制剂在已接受过索拉非尼治疗的患者中也显示出了活性。在一项I期单臂临床试验中，纳武单抗对已接受过系统治疗后疾病进展以及拒绝或不耐受索拉非尼的HCC患者(肝功能Child-Pugh A或B7)的中位生总存期为15个月，ORR为20%，DCR为64%，应答持续时间中位数为9.9个月。无论是否接受过索拉非尼治疗或病因，患者对纳武单抗的应答都是相似的。同样的，在一项I期单臂临床试验中，帕姆单抗被用于治疗曾接受索拉非尼治疗并进展或对索拉非尼不耐受的HCC患者(肝功能Child-Pugh A)，该研究也显示了类似的结果，ORR为17%，DCR为62%，中位总生存期为12.9个月。
两个试验中最常见的不良反应是皮疹、疲劳、瘙痒和腹泻。5%~30%的患者出现了天冬氨酸氨基转移酶/谷氨酸氨基转移酶水平的升高，纳武单抗由于给药量更高(以体重为基础的给药策略)而出现相应副作用的患者比例更高。尽管潜在的肝硬化导致中度肝功能障碍，但只有8％的患者出现了肝脏不良反应。纳武单抗在肝功能Child-Pugh B7或B8的HCC患者人群中显示出良好的安全性，且ORR为10.2%，DCR为55%，中位总生存期为7.8个月。
03
进行中的临床试验
目前还没有直接将这些免疫治疗方法与VEGF靶向药物进行比较的研究报道，尽管一项评估纳武单抗对比索拉非尼作为一线治疗晚期不可切除HCC患者的随机III期临床试验(CheckMate 459)已经完成[注：BMS公司已宣布该研究失败]，以及另一项关于德瓦鲁单抗联合或不联合曲美母单抗对比索拉非尼的研究正在进行中。
联合VEGF定向治疗和免疫检查点抑制治疗在初治HCC患者(肝功能良好)的系统治疗中的研究数据是令人鼓舞的，尽管还需要更明确的临床试验证实。一项正在进行的早期研究显示乐伐替尼联合派姆单抗对13例初治HCC患者的系统治疗中的ORR为46%，3例患者确认的部分缓解且DCR为92%。一项更大范围的研究显示阿特珠单抗联合贝伐珠单抗对68例HCC患者的一线治疗的ORR为34%，DCR为78%，中位总生存期和应答持续时间到目前为止仍未达到。一项研究阿特珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼的III期随机临床试验(IMbrave150)已经启动。其他联合VEGF抑制剂和免疫检查点抑制剂的研究正在评估(NCT03434379、NCT03755791和NCT02519348)。
04
写在后面
虽然在过去的几年里，晚期HCC的系统治疗有了长足的进步，目前已有七种获批的靶向药或PD1单抗获批。可供患者选择的药物越来越多，值得欣喜，但患者的困惑也随之而来—到底该选择哪种药？这很难回答，目前仍没有任何指南告诉患者，在什么情况下该选择哪种药，如何贯序使用一线二线甚至三线药物会获得最佳的疗效，并且把毒副作用降低到最小？目前所有的二线或以上治疗方案都是建立在一线为索拉非尼的基础上，那么作为一线治疗时索拉非尼和乐伐替尼怎么选择？如果乐伐替尼做一线，二线治疗又该如何选？这些都需要仔细探讨和研究，希望科学家们加油。
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