河北医科大学第三医院 郭沛霖 南月敏
编者按：2021年7月28日是WHO第11个“世界肝炎日”，宣传主题为：消除肝炎，时不我待（Hepatitis can’ t wait）！我国政府的宣传主题是“积极预防，主动检测，规范治疗，全面遏制肝炎危害”。我国为戊型肝炎病毒（HEV）高流行区。在散发性非甲非乙型肝炎病例中，水传播暴发或确诊HEV感染占≥25%。2001~2018年，我国报告的戊肝发病率呈逐年增加趋势，2018年报告戊肝28603例，调查显示，中国部分地区的戊肝感染疾病负担较重，应重视戊型肝炎的预防和合并症的治疗。在2021年第十一届重肝大会上，中华医学会肝病学分会候任主任委员，河北医科大学第三医院南月敏教授做了关于“戊型肝炎临床新认识及预防”的主题报告。现将其整理成文，供读者学习交流。
急性戊肝的诊断及临床表现
根据中华人民共和国卫生部2008年发布的《戊型病毒性肝炎诊断标准（WS301-2008）》，急性戊肝的诊断结合流行病学证据——不洁饮食史、临床表现如乏力、消化道症状及黄疸等，以实验室诊断为主要确诊依据，短期内血清ALT（丙氨酸氨基转移酶）和AST（门冬氨酸氨基转移酶）水平升高，通常≥2.5倍正常值上限；抗HEV IgM阳性，抗HEV IgG阳转或滴度升高4倍以上，血清或粪便HEV RNA阳性。
急性戊肝的临床表现与甲肝相似，但病情更重，病死率更高（1%~5%）：潜伏期为2~11周，平均约40天。全身症状包括乏力、发热和嗜睡，消化道症状包括食欲不振、厌油、呕吐、腹胀，体征包括黄疸、肝肿大和肝区叩压痛、脾肿大，肝功能检测显示ALT、AST和总胆红素（TBil）水平升高。大多为急性自限性疾病，病程为4~8周，一般不发展为慢性，但特殊人群可慢性化。
急性戊肝感染的高风险人群
慢性肝病患者的肝功能储备低于正常，合并戊肝感染后，发生重症肝炎的风险更高。健康人群感染HEV，可表现为急性无黄疸型肝炎、急性黄疸型肝炎，甚或急性肝衰竭；对于已患有慢性肝病的人群来说，HEV感染可能会导致严重黄疸、慢加急性肝衰竭，这些严重肝损伤表现比健康人群持续更长时间或预后不佳。
肝炎病毒重叠感染是致死性肝衰竭的重要原因。在所有慢乙肝（CHB）重叠感染HAV、HCV、HDV和HEV引起致死性肝衰竭的患者中，CHB重叠戊肝的发生率最高。我国广东省一项研究结果显示，282例CHB患者12 年随访中，HAV、HCV、HDV或HEV的重叠感染发生率分别为1.4%（4/282）、6.4%（18/282）、1.8%（5/282）和28.4%（80/282），总发生率37.9%， CHB重叠戊肝的发生率突出且稳定。我国台湾一项纳入2537例CHB的回顾性研究中，2123例无肝硬化患者46例发生戊肝重叠感染，与肝脏相关死亡的发生率增加显著相关；在723例HBeAg阴性患者亚组中，重叠感染HEV为三个终点事件（肝脏相关死亡、肝硬化和肝细胞癌）的危险因素；肝硬化合并HEV感染患者1年后的死亡率达30%。戊肝与乙肝病毒重叠感染，尤其肝硬化患者，肝脏相关的死亡风险显著增加（图1）。
图1. 戊肝与乙肝病毒的重叠感染增加了肝脏相关的死亡风险
一项荟萃分析纳入2008~2019年中国关于CHB重叠 HEV感染文献28篇，对文献进行数据提取、质量评价和统计分析，以评估中国CHB住院患者中HEV重叠感染的发生和转归情况，CHB住院患者的HEV重叠感染率为13.6%，肝衰竭发生率为34.7%，病死率为13.8%，发生风险显著高于单纯CHB、CHB-HAV患者。因此，CHB患者重叠感染戊肝是肝衰竭或死亡的重要诱因（图2）。
图2. 慢性乙肝患者重叠感染戊肝是肝衰竭以及死亡的重要诱因
妊娠期戊肝感染率较高。一项纳入52项研究（13153例孕妇）的荟萃分析评估了妊娠期HEV感染的全球负担，结果显示，有症状的戊肝感染率为49.6%。孕妇感染戊肝后，可同时对孕妇及胎儿带来严重危害（图3），产妇HEV感染风险增加，肝炎从轻度到急性肝衰竭不等；胎儿的早产和死产率上升，胎儿和新生儿的病死率分别为33%和8%。母婴传播的预防和治疗：无预防疗法，干扰素和利巴韦林不适用于妊娠。
图3. 孕妇感染戊肝后可同时对孕妇及胎儿带来严重危害
老年戊肝患者易出现多种并发症。海南省人民医院感染科2013年6月~2019年6月收治164例急性戊型肝炎住院患者，结果显示：每年2、3和4月为急性戊肝的高发期，发病率分别为10.37%、12.80%和13.41%，主要发生在中老年男性患者（33.54%）；老年组（≥60岁）出现胆囊炎、电解质紊乱、自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征、肝衰竭等并发症的风险显著高于非老年组（P＜0.05）。
急性戊肝的治疗：迄今为止，尚未批准任何特定药物用于治疗戊肝。急性戊肝一般为自限性，大多可完全恢复，急性期应隔离，饮食宜清淡易于消化，适当补充维生素，辅以药物对症及恢复肝功能治疗，一般不采用抗病毒治疗。有研究显示，在急性肝衰竭等严重病例中，使用利巴韦林治疗可获益。有病例报道显示，暴发性戊肝患者应用皮质类固醇治疗，可减缓进展为肝衰竭的速度。
对戊肝相关严重肝炎或肝功能衰竭孕妇的治疗选择更为有限：主要是支持及对症治疗，由于利巴韦林具有致畸作用，妊娠患者禁用利巴韦林，迄今为止，尚无研究证明利巴韦林对妊娠重症肝炎患者有效。有指征的肝衰竭患者应考虑早期肝移植。
乙戊重叠感染的治疗：抗HBV治疗，同单纯HBV感染，一线药物包括恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）等核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）-α2a/2b；抗HEV治疗可以应用Peg-IFN-α2a/2b+利巴韦林治疗，疗程12周；对于CHB/HBV低载量重叠HEV感染，可以应用Peg-IFN-α2a/2b+利巴韦林或NAs+利巴韦林联合治疗；对于HBV高载量重叠HEV感染，可以应用NAs+Peg-IFN-α2a/2b+利巴韦林联合治疗。
戊肝的慢性化
急性戊肝患者中3%~10%的病例病程可能超过６个月，其体内病毒血症至少持续3~6个月，即发展为慢性戊肝。约60%免疫功能低下患者发展为慢性戊型肝炎，并可导致肝硬化及相关并发症。《新英格兰医学杂志》报道了一例48岁男性HIV患者，患者的粪便及血清检测证实，2007年6月~2009年2月（超18个月）持续感染HEV，于2009年3月检查发现肝硬化。
慢性戊肝的主要症状为疲倦乏力，且ALT升高幅度相对较小，持续时间长。与急性组相比，慢性组的ALT、AST和血清肌酐显著下降（图4）。
图4. 急慢性戊肝的症状及指标特征
在免疫功能正常的个体中，绝大多数HEV感染会导致临床上无症状的病程，免疫抑制个体感染戊肝后可导致慢性病程，并可发展为危及生命的肝硬化（图5）。
图5. 免疫功能正常和免疫抑制个体感染戊肝的不同来源和途径及病程
慢性戊肝的治疗：减少免疫抑制剂的用量是一线治疗方案，停用或减少免疫抑制剂，可使1/3慢性戊肝患者体内HEV自动清除，但大多数患者难以停用免疫抑制剂，使得该方法受限。聚乙二醇干扰素和利巴韦林均可选用，但因耐受性问题，更推荐使用利巴韦林，推荐疗程为3个月，平均剂量：8.1 mg/kg，主要不良反应为贫血）。
戊肝感染的肝外表现
除了累及肝脏之外，戊肝感染可引起神经系统、泌尿系统、血液系统和其他系统或器官的肝外临床表现，诸如神经性肌肉萎缩、格林巴利综合症、脑膜脑炎等（图6）
图6. 戊肝的肝外临床表现
HEV感染可引起多器官和神经系统损伤，甚至可导致患者死亡。一项回顾性多中心队列研究纳入9个英国国家医疗服务体系病毒学部门报告的所有戊型肝炎病例，旨在评估苏格兰戊型肝炎的发病率和死亡率，结果表明，急慢性HEV感染患者中，37例（7.2%）出现神经系统并发症，44例（8.6%）出现急性肾损伤，35例（6.7%）出现急性或慢性肝衰竭，17例（3.3%）因戊肝死亡。
戊肝可诱发或加重胆结石。瑞典一项前瞻性研究纳入148例血清ALT或AST水平＞2倍正常上限的成年患者，检测血清HEV RNA、IgM和IgG，并查阅病历资料，评估腹痛和肝酶升高患者中HEV感染的患病率。结果表明，6例（4.1%）患者确诊为戊型肝炎，其中，4例患者为胆结石（3例发生胆源性胰腺炎，1例胆绞痛），1例患者需外科手术，1例患者为胃肠道恶性肿瘤。
戊肝高危人群的预防
在免疫功能正常的人群中，绝大多数HEV感染呈现无症状的自限性病程，部分患者导致急性肝炎或急性肝衰竭；免疫抑制人群感染戊肝后易慢性化，并可能发生肝硬化。除了累及肝脏之外，戊肝感染可引起肝外临床表现，对于急性肝衰竭、慢性戊肝或肝外表现患者，主要应用利巴韦林或者联合聚乙二醇干扰素治疗，但是，干扰素的耐受性较差，可考虑应用利巴韦林治疗。所以，接种HEV疫苗是最有效的干预措施（图7）。
图7. HEV诱发的主要疾病结局及干预措施
欧美指南均推荐慢性肝病患者接种疫苗，预防重叠感染。根据2017年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南推荐意见，对CHB患者进行管理监测时，若甲肝抗体为阴性，则需接种HAV疫苗；美国疾病预防控制中心（CDC）也推荐慢性肝病患者为甲肝疫苗接种人群。
我国学者建立马尔可夫决策树模型模拟育龄女性的HEV感染，平均初婚年龄25岁，评估直接接种疫苗策略、联合筛查接种疫苗策略的健康和经济学结果，计算每种策略与未接种疫苗策略的增量成本效益比（ICER）及避免每个伤残调整生命年（DALY）的额外成本，进行单因素和概率敏感性分析，评估模型结果的稳健性。与不接种疫苗相比，直接接种疫苗或联合筛查接种疫苗的ICER（避免每个DALY的额外成本）分别为4040美元和3114美元，远低于1倍中国人均GDP（8127美元）。因此，育龄妇女接种HEV239疫苗具有成本效益，优选预先筛查后再接种疫苗。
老年人对HEV感染缺乏特异性免疫力，存在易感性。老年人感染HEV后显性发病概率显著增高，且病情较重，病程较长，病死率较高，住院时间长，住院费用高。接种疫苗是中国戊肝散发地区老年人最有效的干预策略。
老年人群应用不同HEV免疫接种策略的药物经济学：联合筛查和接种疫苗可减少HEV感染，普遍接种疫苗和联合筛查接种疫苗策略可分别节省12825.09和15968.47个质量调整生命年（QALY），ICER分别为每QALY增加8475.90美元和4044美元，与普遍接种疫苗策略相比，联合筛查接种疫苗策略可以节省成本，产生更多的QALY。
总之，我国戊肝的疾病负担较重，应重视疾病的防治。戊肝可引起急、慢性肝炎，也可引起肝外多脏器病变。慢性肝病、免疫功能低下人群、孕妇及老年人易感染戊肝，且易重症化，应注重戊肝预防。对于高风险人群，疫苗接种是一种有效措施。
END
（来源：《国际肝病》编辑部）
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