患者许某，男，64岁，因「突起视物重影、行走困难16小时」于2022-05-07入院。
简要病史：患者16小时前突发视物模糊，向左视物时重影，向右及正位视物时正常，伴有行走困难，下肢乏力且无定准，饮水呛咳明显，无意识改变，无头晕头痛，无恶心呕吐，无抽搐，在家休息后无好转，遂来我院急诊，查头部MRI未见急性缺血灶，以「视物模糊、行走不稳查因」收住院。
既往史：2009~2019年间共发生4次脑梗死，遗留言语不利；有「高血压」史30余年、「2型糖尿病、糖尿病肾病」史17年，平素服用「拜新同、尿毒清、拜阿司匹林、阿托伐他汀」及皮下注射「门冬胰岛素、甘精胰岛素」，血糖、血压均控制不佳。
个人史、婚育史、家族史均无特殊。
查体：神清，言语不利，时空定向力可，对答基本切题，双侧瞳孔等大等圆，直径约3cm，对光反射灵敏，右眼内收受限，无自发及凝视性眼震，伸舌居中，悬雍垂居中，咽反射存在，左下肢肌力4级，其余肢体肌力5级，四肢肌张力基本正常，腱反射（+++），四肢浅感觉检查正常，脑膜刺激征（-），双侧巴氏征（-），双侧指鼻试验（-），双侧跟膝胫试验（+），Romberg征不能执行。NIHSS评分4分（左下肢+构音+双下肢共济失调），mRS 4级，洼田饮水试验3级。
辅助检查：2022-05-07急诊头部MRI示「多发腔隙性脑梗死，脑白质病变，脑萎缩，DWI序列未见急性梗死灶」；血常规、肝功能、凝血常规、电解质均正常；肾功能示肌酐143.8umol/L↑，尿酸440umol/L↑；心电图正常。
入院诊断：1. 急性脑梗死（脑干梗死可能性大） 2. 高血压3级，很高危组 3. 2型糖尿病 糖尿病肾病 4. 冠心病 稳定性心绞痛型 心功能2级 5. 脑梗死后遗症期 6. 腔隙性脑梗死
诊治经过：入院后即刻按照急性脑血管病处理，给予脑血管病护理、阿司匹林+氯吡格雷双抗、强化他汀、降压、降糖、护肾、早期康复训练（吞咽+言语+认知+平衡+肌力）、针灸治疗，以及依达拉奉右坎醇、丁苯酞、血栓通治疗。
2022-05-12复查头部MRI：DWI序列未见脑实质内新发脑梗死征象，SWI示颅内多发微出血灶，MRA示脑动脉硬化、左侧大脑后动脉P1段重度狭窄，继续上述治疗方案。
2022-05-12查房，患者视物重影好转，行走稍有改善，但仍很困难，需家属搀扶方能行走，言语不清同前，仍有饮水呛咳。
2022-05-16请小湛会诊，要求服用中药治疗以带药出院。
中医刻诊：神志清楚，面色偏红，行走困难需搀扶，怕摔，言语謇涩，有不自主流涎，寒热正常，出汗稍多，口干，无口苦，无头晕头痛，无胸闷心慌，食欲可，大便干结，睡眠可，舌红苔偏黄厚，脉偏滑。
中医处方：考虑中风病，阴阳俱损，以阴虚为主，兼有痰热阻窍、瘀阻经脉，予地黄饮子加减，7剂，具体如下：
图A：2022-05-16中药方
服药后反馈及后续：2022-05-22患者来中西医结合门诊复诊，中药已服3剂，诉服药后感下肢力量有所好转，要求住院行中西医结合康复治疗，遂再次予收住院，给予科内针灸治疗及脑血管二级预防，继续原中药方地黄饮子加味治疗。
2022-05-24查房，患者行走不稳进一步好转，用杯喝水无明显呛咳，无视物重影，口干好转，大便通畅，效不更方，继续开具中药汤剂地黄饮子加减服用。
2022-05-27至2022-06-05多次查房评估，患者行走不稳逐日好转。
2022-06-07查房评估，患者可自主行走，无需搀扶，且步速较快，无饮水呛咳，无视物重影，仍有言语不利同平素，无其它不适，遂于2022-06-08满意出院，出院时行走视频如下：
按语：根据2017年一项发表在Neurology上的荟萃分析，DWI阴性的急性缺血性卒中占比可达到6.8%，尤其以后循环卒中多见，发生率是前循环卒中的5倍[1]。在此之前，更有研究认为小卒中（minor/nondisabling stroke）患者中DWI阴性的比例可达1/3，且这些DWI阴性小卒中的整体预后（再发卒中、认知功能、mRS评分）并不优于DWI阳性的小卒中[2]。
DWI高信号可反映脑组织水分子弥散运动受限，但可能受到T2透过效应的影响，结合ADC低信号则能准确地反映缺血。虽然DWI阴性卒中的报道已称得上屡见不鲜，但迄今为止DWI高信号仍然是诊断缺血性卒中最敏感的方法。
哪些原因可能与DWI阴性的卒中有关呢？目前的观点[1]认为主要有以下3点原因：（1）病灶体积小，扫描层面避开了梗死区；（2）扫描时间过早，存在细胞毒性水肿延后现象；（3）梗死发生在后循环，尤其是脑干，出现「梗死小，症状重」的情况。
不难看出第（3）点其实可以合并到第（1）点，单列出来是为了突出DWI阴性卒中最常发生在脑干。
病灶体积小是DWI阴性（准确来说是假阴性）的主要原因，使用薄层扫描自然成为提高DWI序列敏感性的好办法。德国的影像研究显示，在常规轴位DWI扫描基础上加用冠状位薄层DWI扫描可以显著提高脑干梗死的识别率[3]。另外，针对有急性神经缺损表现而DWI阴性的患者，增加PWI扫描也可能有助于明确卒中且有利于指导溶栓治疗[4]。
然而，增加磁共振的场强不但不能降低DWI的假阴性率，反而更加不利。2010年发表在Neurology的研究报道，1.5T磁共振DWI判断梗死的准确率为98.8%，敏感度为99.1%，而3.0T磁共振的数值分别为90.9%和92.5%，这一现象可能与3.0T磁共振更容易出现伪影有关[5]。
须注意颅内急性大动脉（如MCA）闭塞也可能出现DWI阴性而PWI出现大面积改变，即所谓的「完全不匹配（total mismatch）」。因此不能机械地认为DWI阴性的卒中都是后循环的小梗死[6-8]。
2015年美国一项研究[9]探讨了轻型卒中NIHSS评分（0~5分）与DWI阴性出现率的关系，结果确实显示出了NIHSS越低，DWI阴性几率越大的趋势（见图B），但考虑到NIHSS评分对后循环卒中的评估存在局限，故该研究的结论尚需进一步探讨。
图B: NIHSS分值与DWI阴性几率的关系
DWI高信号一般提示脑细胞毒性水肿的出现，但这个病理变化需要时间且存在个体差异。一般认为DWI阳性多在缺血发生30min后出现，平均在卒中后40 h信号最强，在57 d左右恢复正常[10]，脑组织缺血程度与DWI信号之间关系的模式如图C所示。较早期的研究指出，对前循环梗死而言，在卒中超急性期行磁共振检查的时间点与出现DWI阴性的相关性很小，而在后循环梗死中，磁共振做得越早，越容易出现DWI阴性[11]，如图D所示：
图C：脑血流量变化与DWI信号的关系模式图
2021韩国的一项研究也指出，有相当一部分缺血性卒中（包括皮层和脑干梗死）的初次DWI为阴性，但在后来的复查中则显示出DWI高信号（缺血影像延迟），并且这类卒中更易于复发[12]。
本案患者表现为突起的水平复视、饮水呛咳、小脑性共济失调、行走困难，根据症状首先定位病灶在脑干，结合查体考虑为脑桥展神经核与动眼神经核之间的一侧内侧纵束损伤，导致核间性眼肌麻痹，产生向对侧的眼球同向运动障碍。吞咽困难常出现于延髓病损，但脑桥孤立性病损情况下也不少见，尤其容易出现于皮质延髓束集中的脑桥上部[13]。单纯中脑病变时吞咽困难少见，而延髓病变时水平复视者少见，且共济失调多为前庭性，因此，本案例定位在右侧脑桥被盖部上部的可能性更大。
本案所用「地黄饮子」是有名的时方，出自金代名医、寒凉派代表人物刘完素（字河间）所撰的《黄帝素问宣明论方》，用于「足不履用，声音不出者」，古称「喑痱」之症。
刘氏认为「内夺而厥，谓肾脉虚弱，其气厥不至舌下，则舌喑不能言，足废不能用」，足少阴肾经「循喉咙，挟舌本」，因而喑痱病的主因是下元虚衰，阴阳俱损，且多兼痰浊阻窍。
地黄饮子常被看作阴阳并补之方，其组成较为全面，滋阴与补火之力相当，又加菖蒲、茯苓、远志化痰开窍，临证使用可灵活化裁。中风急性期表现为神昏、语謇、面红、痰鸣者，多责于内风、痰热、阴亏，可以用安宫牛黄丸、紫雪丹等辛凉开窍，但只可急用一时，待患者神清热退，则须更以缓治复原之法，此时地黄饮子则大有用武之地。
小湛此前已有医案陈述中风之治，诸如续命汤、补阳还五汤、涤痰汤、菖郁温胆汤、桂枝茯苓丸等，皆可依证而投。人之病状、禀赋差异甚大，医者历治多例，方能感悟中风之治绝无通法，不可执于一家之言。
本案患者接受中医治疗时复视已好转，主要表现为饮水呛咳、下肢乏力、行走困难，言语素有不清，加之有大便不通、舌红苔腻，正合刘河间地黄饮子之意。原方热药太多，恐反耗真阴，故去肉桂、附子，代以益智仁温而不过，又益脑之灵性；原方通瘀不力，又加郁金、红景天、天麻，以流通气血、促进复原。
孙真人曰：「唯用心精微者，始可与言于兹矣。今以至精至微之事，求之于至粗至浅之思，其不殆哉」。医者须用心至诚，求邃求专，如此必先摈弃成见，破除壁垒，兼容并蓄，方为病家之福，自家之德也。
参考文献：
1. Edlow BL, et al.Diagnosis of DWI-negative acute ischemic stroke: A meta-analysis.Neurology. 2017 Jul 18;89(3):256-262.
2. Makin SD, et al. Clinically Confirmed Stroke With Negative Diffusion-Weighted Imaging Magnetic Resonance Imaging: Longitudinal Study of Clinical Outcomes, Stroke Recurrence, and Systematic Review. Stroke. 2015 Nov;46(11):3142-8.
3. Felfeli P, et al. Combination of standard axial and thin-section coronal diffusion-weighted imaging facilitates the diagnosis of brainstem infarction. Brain Behav. 2017 Mar 15;7(4):e00666.
4. Simonsen CZ, et al. Sensitivity of diffusion- and perfusion-weighted imaging for diagnosing acute ischemic stroke is 97.5%. Stroke. 2015 Jan;46(1):98-101.
5. Rosso C, Drier A, Lacroix D, Mutlu G, Pires C, Lehéricy S, et al. Diffusion-weighted MRI in acute stroke within the first 6 hours: 1.5 or 3.0 Tesla? Neurology. 2010 Jun 15;74(24):1946-53.
6. Kim JT, et al. Minor stroke with total mismatch after acute MCA occlusion. J Neuroimaging. 2011 Oct;21(4):399-402.
7. Eom KS, et al. Emergency microsurgical embolectomy in acute ischemic stroke with diffusion-negative MRI. Neurol Neurochir Pol. 2015;49(6):432-5.
8. Choi JH, Oh EH, Park MG, Baik SK, Cho HJ, Choi SY, Lee TH, Kim JS, Choi KD. Early MRI-negative posterior circulation stroke presenting as acute dizziness. J Neurol. 2018 Dec;265(12):2993-3000.
9. Yaghi S, et al. Itemized NIHSS subsets predict positive MRI strokes in patients with mild deficits. J Neurol Sci. 2015 Nov 15;358(1-2):221-5.
10. Eastwood JD, et al. Quantitative assessment of the time course of infarct signal intensity on diffusion-weighted images. AJNR Am J Neuroradiol. 2003 Apr;24(4):680-7.
11. Oppenheim C, et al. False-negative diffusion-weighted MR findings in acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol. 2000 Sep;21(8):1434-40.
12. Kim K, et al. Delayed Lesions on Diffusion-Weighted Imaging in Initially Lesion-Negative Stroke Patients. J Stroke. 2021 Jan;23(1):69-81.
13.Lapa S, et al. Predictors of Dysphagia in Acute Pontine Infarction. Stroke. 2017 May;48(5):1397-1399.
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