肥胖的机制、病理生理学与管理
Mechanisms,Pathophysiology, and Management of Obesity
Steven B.Heymsfield, M.D., and Thomas A. Wadden, Ph.D.
【来源】N Engl J Med. 2017,376:254-66.
【翻译】张娴，杨锐 【校核】陈宏
本篇综述重点阐述了单纯性或合并慢性疾病的超重或肥胖患者的管理。基因和环境于复杂的系统中，参与生理过程和体重的调节，并调节能量平衡。过度肥胖随着时间的推移而缓慢产生，是基于长期的真正能量平衡。随着体重的增加，过多的脂肪分布身体的许多部位。当食物摄入减少、活动水平增加或两者同时产生的能量负平衡时，热力学预测模型准确地定义了依从性良好患者的减肥轨迹。但肥胖的表型相当复杂。肥胖的治疗应与超重的严重程度、超重与共存病和功能障碍等相关联。主要的治疗方案是基于有充分的循证医学证据支持的综合治疗措施，包括生活方式干预、药物和减重手术。超重或肥胖临床管理（包括单纯超重/肥胖或与慢性疾病相结合超重/肥胖)是本综述的重点。
本篇文章概括起来：① 肥胖是能量代谢稳态的紊乱；② 肥胖与2型糖尿病密切相关；③ 当前治疗方法主要为降低卡路里摄入及抑制热量吸收；④手术缩小胃容积可减少能量摄入；⑤ 基础代谢和锻炼可增加热量消耗和散失；⑥ 褐色米色脂肪组织的增加可提高产热；⑦ 肠道细胞及菌群参与摄食行为，可作为肥胖潜在治疗靶点。
一、机制
1. 环境因素
在1900年以前，传染病是导致死亡的主要原因。而在过去的一个世纪里，随着环境的改变，传染病得到了有效控制，肥胖和慢性病逐渐成为主要的健康问题。
在过去的几十年，导致能量正平衡和体重增加的因素包括人均粮食供应的增加，特别是高热量、可口的食物；职业性体力劳动的减少和休闲时间的静坐，如看电视和使用电子产品；具有体重增加副作用药物使用的增多，等等。医疗创新减少了传染病死亡率，延长了预期寿命。同时，生活方式及环境诸多因素的改变，也为慢性病和肥胖的流行提供了基础。
2. 基因因素
国内外相关研究提示，双胞胎、家系与收养研究均显示BMI的遗传率很高，在40％~70％不等。现在已知的十一种罕见单基因肥胖症（附录S2）包括主要在下丘脑中表达并参与能量稳态调节神经通路的瘦素与黑皮质素-4受体的缺乏。黑皮质素-4受体基因的杂合突变是目前单基因肥胖最常见的原因，出现在2%~5%的重度肥胖儿童中。
目前广泛使用的研究策略是在大样本中，从整个基因组中筛选鉴定出BMI和与肥胖相关的其他性状有关的单核苷酸多态性，进而来发现常见肥胖易感性的多基因机制。基因组关联研究鉴定了超过300个基因位点，尽管这些位点在总体上只占BMI个体变异和肥胖特征的5％以下。其中最突出的信号是FTO基因突变体；携带一个或两个拷贝的风险等位基因的人与不具有该等位基因拷贝的人相比，重量分别增加了1.2kg，甚至3kg。全外显子组和全基因组测序提供了鉴定新的分子靶点和改进风险预测指标的可能性。
环境影响造成基因转录和翻译的改变可以在DNA核苷酸序列中没有修饰的情况下发生。表观遗传学的关联研究正在试图解释可能影响代谢健康结果的产前和产后暴露。因此，表观遗传学影响可以解释BMI和表型肥胖性状之间的个体差异。
3. 能量平衡失调
基因和环境在一个复杂的系统中相互作用，调节能量平衡、相关的生理过程和体重。下丘脑弓状核中由神经肽激素抑制或激发神经元通过调节食物摄取和能量消耗来控制能量平衡支出。短期和长期能量平衡通过中心机制和来自脂肪组织、胃、胰腺和其他器官中的微生物和细胞的外周信号形成的网络进行协调控制。下丘脑外的大脑区域有助于通过感觉信号输入，认知过程，食物消耗产生的快感效应，记忆和注意力来调节能量平衡。
减少食物摄入或增加身体活动可导致负能量平衡和一连串中枢和外周补偿自适应机制，而这些自适应机制对机体具有重要的保护作用。从临床上看，这些影响可能与静息能量消耗、食物关注以及其他由限制热量摄入数量和持续时间导致的代谢与心理过程相关。中枢神经信号产生的增加可能导致在限制预测体重减轻程度的食欲和食物摄入方面的，但这方面的影响相对微妙，通常是不利反馈调节（与干预措施相关，如运动）的增加。在体重减轻期间出现的这些良好的代谢和生理效应可以在减重状态中维持。虽然在人体这些影响的程度和潜在机制仍不清楚，但这意味着不再肥胖的人可能与从来没有肥胖过的人在生理和代谢上有所不同。肥胖高复发率符合这一观点，也与肥胖作为慢性疾病需要长期警惕和体重管理的情况保持一致。
二、病理生理学特点
1. 解剖学效应
过度肥胖通常伴有长期的能量正平衡，并随时间缓慢地进展。在脂肪组织中脂质（主要是甘油三酯）的积累与骨骼肌、肝脏和其他器官和组织的体积增加一起发生。超重或肥胖的人超出的重量包括这些器官和组织的可变比例。与没有超重或肥胖的人相比，具有稳定体重的肥胖人群因此具有更大的脂肪和肌肉含量，以及较高的静息能量支出、心输出量、血压以及更大的胰腺β-细胞团。在空腹状态和葡萄糖负荷后的胰岛素分泌随BMI线性增加。
随着时间的增加，过量的脂质分布到身体各个部分。皮下脂肪组织将大多数储存的脂质保存在代谢和生理特征不同的多种解剖部位。皮下脂肪组织中的大多数脂肪细胞由于储存了甘油三酯，所以是白色的（参见术语表对脂肪细胞类型的定义）；相对较小和含量不一的产热的棕色和米色脂肪细胞也存在于成年人中。肥胖伴随着脂肪组织中巨噬细胞和其他免疫细胞的增加，部分是由于应答脂肪细胞凋亡产生的组织重塑。这些免疫细胞分泌的促炎细胞因子通常促进肥胖患者的胰岛素抵抗。
白色脂肪细胞：白色脂肪细胞是人类脂肪组织中发现的主要细胞类型。产能的甘油三酯和胆固醇储存在大的细胞内脂滴内。瘦素、脂联素和其他脂肪因子是白色脂肪细胞分泌的蛋白质之一。
棕色脂肪细胞：使用成像方法，观察到棕色脂肪细胞沉积在锁骨上，椎旁，纵膈和成人其他脂肪组织仓库。在棕色脂肪细胞中发现多种脂质滴和含解偶联蛋白1的线粒体，可以在冷暴露后通过交感神经系统刺激激活产生热量。
米色脂肪细胞：发现米色或“brite”（棕色-白色）脂肪细胞散布在白色脂肪组织中。它们的特征是有多个脂滴和含解偶联蛋白1的线粒体并具有初始祖细胞。白色脂肪组织的“褐变”可以通过冷暴露，运动和一些内分泌激素诱导。
内脏脂肪组织是比皮下脂肪组织更小的脂质储存隔室，网膜和肠系膜脂肪与许多代谢紊乱和肥胖相关的不良结果相关联。脂肪组织围绕肾脏，并且伴随肾压缩血压的增加可能导致经常在肥胖患者中可观察到的高血压。肥胖经常伴有咽部软组织的增加，可在睡眠期间阻塞气道并且导致阻塞性睡眠呼吸暂停。过度肥胖也增加关节上的机械负荷，使肥胖成为骨关节炎发展的危险因素。腹内压增加可能导致超重或肥胖的患者患胃食管反流病，Barrett’s食管和食管腺癌的风险增加。
2. 代谢和生理效应
图1.过度肥胖导致主要危险因素和常见慢性疾病的一些途径
脂肪细胞合成脂肪细胞（细胞信号蛋白）和激素，其分泌速率和效应受脂肪组织的分布和数量的影响。脂肪组织中脂肪细胞和巨噬细胞过度分泌促炎性脂肪因子导致一些肥胖患者的低级别的全身炎症状态。
脂肪细胞内甘油三酯水解释放游离脂肪酸，运输到血浆中用于代谢。在肥胖患者中，血浆游离脂肪酸水平通常较高，反映了包括增大的脂肪组织块等的几个脂肪酸来源。除了脂肪组织，脂质也存在于脂质体中。脂质体是许多类型细胞中线粒体附近的小细胞器。随着过度肥胖，肝细胞中的脂质体可以增大（脂肪变性），形成大空泡，伴随有一系列病理状态，包括非酒精性脂肪性肝病，脂肪性肝炎和肝硬化。在一些非脂肪组织中过量脂质中间体（例如神经酰胺）的积累可导致脂毒性，引起细胞功能障碍和细胞凋亡。
在非脂肪组织中游离脂肪酸，炎症细胞因子和脂质中间体的水平升高导致胰岛素信号传导受损和存在于许多超重或肥胖的患者中的胰岛素抗性状态。胰岛素抗性也与过量的腹内脂肪组织有关。这种代谢和解剖结果是肥胖、2型糖尿病、肥胖相关的肝病和骨关节炎的基础血脂异常（升高的空腹血浆甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，和低水平的高密度脂蛋白胆固醇）的几种病理生理机制之一。升高的生物可利用水平的胰岛素样生长因子1和其他肿瘤促进分子参与一些癌症的发展。
交感神经系统的慢性过度活动存在于一些肥胖患者中，并且可部分地归因于包括高血压的多种病理生理过程。心脏病，中风和慢性肾脏疾病都有作为其主要病理生理机制的高血压和有发现与胰岛素抵抗，肥胖相关的血脂异常和2型糖尿病相关的集群。图1显示了过度肥胖导致合并的慢性疾病的机制，代谢和生理效应的一些途径。
3. 心理效应
肥胖症与情绪、焦虑和其他精神疾病的患病率增加相关，特别是在患有重度肥胖症的人和寻求肥胖症手术的患者中。肥胖症和精神疾病之间的因果途径可能是双向的。此外，用于治疗双相性精神障碍、重性抑郁症和一些精神病性精神障碍的药物可伴随显著的体重增加（附录附表中的表S1）。
三、减重的应答
当通过减少食物摄取、增加活动水平或两者共同诱导能量负平衡时，热力学预测模型准确地规定患者的减重轨迹。大多数患者减重程度比这些模型预测的更低，短短数月后，体重逐渐增加。体重反弹和对饮食和活动处方的依从性减弱以及日益认可的内源性补偿机制相关。中度体重减轻，定义为基线体重减少5-10％，在临床意义上与肥胖相关的代谢性风险因素和合并疾病的改善有关。 5％的体重减轻改善胰腺β-细胞功能与肝脏和骨骼肌对胰岛素的敏感性;更大的相对重量的损失导致关键脂肪组织紊乱的分级改善。在强化生活方式干预的2型糖尿病的超重和肥胖患者中，进行妊娠AHEAD（糖尿病健康行动）研究观察到这些益处。1年后，患者的平均体重减轻为基线重量的8.6％，伴随着收缩压和舒张压（分别为6.8和3.0mmHg），甘油三酯水平（30.3mg /dL[0.34mmol/L]）和糖化血红蛋白（0.64％）的显著降低。观察到这些体重敏感的数据的分级应答，较大的体重损失伴随着更大的改善。
中度减肥是高风险人群的疾病预防措施。 在糖尿病预防计划中，接受强化生活方式干预的超重或肥胖和糖耐量受损的患者中，在2.8年时的平均体重减少5.6kg，2型糖尿病的风险相对减少58％。尽管干预组的参与者已经基本接近其基线体重，10年随访中发现，干预组2型糖尿病的发病率仍然比对照组的发生率低34％。
重度肥胖患者减少基线体重的16％-32％可使疾病缓解，包括减肥手术，特别是经过Rouxen-Y胃旁路术的患者的2型糖尿病。手术治疗患者的观察性研究中显示全因死亡率也有所降低。
尽管体重减轻是一种有效的、广泛的治疗措施，但并非所有危险因素和慢性疾病状态都对此反应良好。例如重度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征对减肥治疗（包括减肥手术）的反应很弱。此外，在长达9.6年的糖尿病健康行动研究（LookAHEAD研究）中，通过强化生活方式干预实现中度减肥并未降低心血管疾病相关的发病率和死亡率。成熟的医疗治疗必须使用减肥，以实现对肥胖相关合并症的良好控制。同样，一些精神障碍的症状可以随着体重减轻而改善，但辅助性精神病治疗是关键的，特别是在患有中度或重度障碍的人群中。例如，辅助治疗已被证明对改善精神健康和饮食行为（如暴饮暴食）有价值。
四、临床护理
1.评估
肥胖表型是复杂的，并且一些患者没有任何明显的心血管代谢效应，这种现象被称为“代谢健康”的肥胖状态。胰岛素抵抗人群具有扩大的腹内和上体皮下脂肪组织质量，与代谢综合征的诊断一致。
虽然BMI是在人群分组水平的良好指标，每个患者的风险都可以按照个人和家族病史、精神病史、血液研究和行为方式史（包括关于身体活动、营养和饮食行为）等进一步分层。腰围仍是腹内和上半身皮下脂肪组织的有效量度指标，一些指南中腰围作为BMI的补充指标或代替BMI作为风险评测指标。
表1体重减轻维持在5-10%的高强度生活干预方式推荐表
【指南的结论是，各种膳食方法在营养素组成方面有很大差异，包括自由进食方法或通过限制或消除特定的食物组份（或提供规定的食物来实现较低的卡路里摄入）可以导致体重减轻，只要它们引起足够的能量缺乏。指南建议从业者在选择减肥饮食时，应考虑其对肥胖相关并存疾病（如2型糖尿病和高血压）管理的潜在贡献。指南未提及有氧活动以外的力量训练能够获益。DPP表示糖尿病预防计划。】
2. 治疗
治疗应与超重的程度、相关合并慢性疾病和功能障碍的严重性一致。有的指南可用于评估个别患者的健康风险和进行治疗选择。具有充分证据支持的主要治疗方法有生活方式干预、药物治疗和减肥手术。
图2高强度生活方式干预与药物辅助低强度生活方式对体重影响的比较
生活方式干预
旨在改变饮食行为和身体活动的生活方式干预是体重管理的第一选择，因为它们的成本低并且并发症的风险最小。超重或肥胖的患者的目标是通过实现和维持中度减肥改善健康和生活质量。当前建议患者接受高强度行为咨询，在6个月内有14次或更多的访问。由受过训练的干预者递送的综合程序引起平均5-8％的体重减轻，并且约60-65％的患者失去初始体重的5％或更多（图2）。 低强度生活方式咨询可以防止疾病风险低的或选择不参加高强度咨询的患者体重增加。
行为治疗是生活方式干预的核心，为患者提供膳食和活动建议。这些建议中最重要的是定期记录食物摄入量，身体活动和体重。这项任务可以通过智能手机应用程序，活动计数器和蓝牙秤来实现。经过培训的干预人员大约每周一次审核患者的进展，他们将提供鼓励、目标以及解决问题的指导。
初级保健从业人员通常提供饮食和活动修改的建议，但一般不能提供高强度的行为咨询。此外，尽管他们在肥胖管理的前线发挥作用，但医生只接受极少的营养和活动咨询培训。单独给予的建议，包括鼓励使用智能手机应用程序，引起最小程度的体重减少，可能使实践者和患者受挫。将患者引入高强度社区干预是一个重要的选择。 YMCAs越来越多地提供一个版本的糖尿病预防计划，如果商业减肥计划的安全性和有效性已在同行评审的出版物（例如，Weight Watchers和Jenny Craig）中报告，则可以用于处方。电话提供的生活方式干预与个人咨询引起的体重减轻基本相当，从而促进了体重管理客服中心的发展。基于网络的干预措施如个人体化干预反馈可以进行处方，但通常只能实现个人咨询减重的一半至三分之二。但是，基于网络的干预措施可能比个人咨询具有更大的覆盖面和便利性，并降低成本。
在患者完成生活方式干预计划后，体重恢复原样是常见的。预防体重恢复的最有效的方法是每隔一周或每月持续干预支持，无论是亲自或通过电话。尽管长期行为咨询是有效的，但它不并适合广泛使用。此外，当这种方法不能产生患者所希望的额外体重减轻时，说服患者保持咨询以维持他们已经实现的更小的体重减轻是具有挑战性的。
药物治疗
药物治疗被描述为低热量饮食的辅助药物，增加了长期体重管理的活性。BMI为30或更高或BMI为27-29的成人可以考虑药物治疗至少一种与体重有关的合并问题。药物治疗和生活方式干预引起体重减轻的增加，应该一起使用。 使用生活方式干预的药物治疗也有利于促进已经减轻的体重的维持。
芬特明是美国最广泛使用的体重控制药物，是一种低成本的拟交感神经胺，由美国食品和药物管理局（FDA）于1959年批准用于短期使用（≤3个月）。FDA新批准的用于体重管理的五种药物的可用性，以及围绕苯丁胺处方的复杂性，已经导致一些专业团体拒绝长期使用苯丁胺。
为了批准新的减肥药，FDA要求试验至少持续1年，显示药物的安全性和药物组与安慰剂组之间的平均体重减轻差异为5％或更多。 或者，失去5％或更多基线重量的药物组参与者的比例必须至少为35％，并且是安慰剂组中比例的大约两倍。批准用于长期体重管理的五种药物包括三种单一药物 两种组合药物。这些药物的主要特点，通常与低到中等强度的生活方式咨询（每月≤1次）结合，具体总结在表2。
在1年关键性试验中，不同代谢机制的三种单一疗法（奥利司他，氯卡色林和利拉鲁肽）的总体重减轻量，范围为5.8至8.8 kg（初始体重的5.8至8.8％）,从荟萃分析确定的安慰剂重量损失范围为2.6至5.3 kg。两种组合药物（苯丁胺-托吡酯和纳曲酮-安非他酮）包括据称在神经减肥机制上加和或协同作用的药物。在1年关键性试验中，这些组合药物的总体重减轻范围为6.2至10.2 kg（初始体重的6.4至9.8％）;对于苯丁胺-托吡酯，安慰剂减肥的重量减轻为8.8kg，对纳曲酮-安非他酮为5.0kg。五种FDA批准的药物的1年体重减轻的分类如图2所示。
用药物疗法实现的减重通常与风险因素和慢 性疾病的改善有关，如2型糖尿病患者的糖基化血红蛋白（附录S1中的图S1）。 然而，一些药物可能增加脉搏率或减弱预期的血压降低。此外，FDA对这些药物治疗的患者的心血管疾病预后的上市后试验尚未完成，除了利拉鲁肽。在没有减去至少5％体重的患者中，12至16周后终止用药，增加了继续接受治疗的患者获得有临床意义的益处的可能性。这些益处可能通过调整处方规定的治疗合并内科或心理疾病的减重药物增加。
由于许多原因，考虑到肥胖问题的规模，医生不使用减肥药物来达到预期的程度。首先，患者常常因中度减肥而失望。 对结果的不满意，加上支付成本高，可能导致药物的短期而不是长期使用。此外，一些医生似乎对药物安全性持续担忧，可能正在等待FDA规定的心血管疾病试验的结果。 最后，体重恢复在药物治疗终止后是常见的，并且对患者和从业者有消极作用。长期使用经FDA批准的减肥药物对长期体重管理可能是必要的，就像长期服用高血压、血脂异常和2型糖尿病的药物一样。
减肥手术
图3.与生活方式干预相比，减肥手术和生活方式干预1年后的减重情况
（LAGB ：胃束带术；MT/LI：药物治疗或生活方式干预；RYGB：Roux-en-Y胃旁路术；VSG：垂直胃袖切除术；显示的是累计的百分比）
在2000-2010年间，III级肥胖（BMI≥40Kg/M^2）的患病率增加了70％。由于高发病率和死亡率与III级肥胖有关，并且在BMI为35-39Kg/M^2合并疾病的情况下下，减肥手术的使用增多。虽然比生活方式和药物干预更有效，但这类手术与更大的风险相关。
在美国，目前正在进行三种主要类型的减肥手术：胆胰分流，在不超过2％的病例中执行。腹腔镜可调节胃束带，是侵入性最小的、最安全的手术，需要将可充气的硅胶带围绕胃底放置以产生小的（约30ml）囊袋。这种限制性手术是可逆的，不会引起解剖学的肠道变化。Roux-en-Y胃旁路手术通过在胃上部产生与空肠的Roux肢体吻合的小（<>
胃束带1年后平均使体重减少15％~20％。使用垂直胃袖切除术和Roux-en-Y手术可以实现更大的减重：分别约为25％和30％。一半以上接受Roux-en-Y胃旁路术的患者体重在1年后减轻25％或更多（图3）。患者在10年的随访中从其最低体重平均恢复5％~10％，胃束带比其他两个手术有更高的恢复全体重的概率。对于有效性和高再手术率的关注导致在美国胃束带使用减少，仅在2013年的手术中占6％，垂直胃袖切除术和Roux-en-Y胃旁路术中分别占49％和43％。
在大多数肥胖相关的疾病，特别是2型糖尿病中，Roux-en-Y胃旁路术，垂直胃袖切除术和较小程度的胃束带术后可观察到显着的临床改善。持续2年或以上的6项随机研究显示，在接受这些外科手术治疗的患者中糖尿病的缓解率较高（附录中的表S3）。例如，在一项3年研究中，49例病例中，仅用强化药物治疗缓解率为5%，强化药物联合立式胃切除术可达24%，强化药物联合Roux-en-Y胃旁路术可达38%。在Roux-en-Y胃旁路术和垂直胃袖切除术之后的大量持续的体重减轻和代谢改善主要是由于饱腹感和长期咽下痛的增加。解释这些影响的复杂机制是目前研究的主题;可能的机制包括味道，食物偏好，胃囊排空率，迷走神经信号，胃肠激素活性，循环胆汁酸和肠道微生物组的变化。由于腹腔镜手术的使用越来越多，全部肥胖手术的30天死亡率在过去十年中已经减少。胃束带现在具有最低的围手术期死亡率（约0.002％），Roux-en-Y胃分流术和垂直胃袖切除术分别为0.2%和0.3%。严重的围手术期不良反应，胃束带术约为1％，垂直胃袖切除术和Roux-en-Y胃旁路术约为5％。约有四分之一的胃束带或Roux-en-Y胃旁路术患者需要修订10年或以上的后续行动;最近推出的垂直胃袖切除术的数据有限，还需要更多的长期随访率高的研究来确认现有的估计数。
目前手术的局限性包括最初和一年时期的高成本，短期和长期并发症的风险，约5％~20％的患者中存在体重恢复。然而，Roux-en-Y胃旁路和垂直胃袖切除术在目前仍是对于严重肥胖——与高发病率，高死亡率和高保健成本相关的一种疾病的最有效的长期治疗方式。
治疗障碍
事实上只有一小部分患者接受这三种治疗方案。 护理方面的障碍包括医疗保健提供者对肥胖需要长期管理的认识滞后、医生在营养与肥胖方面的培训不足、全面治疗的报销有限、缺乏有效和可以低成本进行本地或远程管理的生活方式、转诊到有经验医生的肥胖患者有限（即使减肥手术是A级健康改善的治疗选择）。目前，希望建立一个不断增长的全国范围的多学科网络，经网络培训和认证的肥胖治疗医疗专业人员将克服上述障碍，为病人提供有效的护理。
五、结论
在现代环境中，创造健康生活的条件，包括预防肥胖，是人类面临的巨大挑战之一。治疗患者时，个体医师并不能干预引起过度肥胖的所有原因，但这些综合的干预管理措施可使肥胖患者受益。预防和管理肥胖，遏制全球慢病流行，任重而道远。
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