【病例】朱成刚：甲减患者调脂治疗引发肌病一例

他汀相关性肌病在临床上并非少见，但是由甲减患者调脂治疗引发肌病问题如何处理？中国医学科学院阜外医院朱成刚教授根据患者具体问题，逐一分析原因后使用'停''水''监'三步法使患者肌病得以控制，具体过程请看本案例。

现病史

男性，66岁，主诉间断胸痛2月余，肌痛10天。2个月前快步走后胸痛，伴胸闷出汗，休息3~5分钟可缓解。2017年3月1日行冠状动脉造影示'LAD中段狭窄80%，LCX远端狭窄90%'，于LAD置入支架1枚。

出院用药：阿司匹林100mg qd，硫酸氢氯吡格雷片75mg qd，比索洛尔2.5mg qd，盐酸地尔硫卓片15mg tid，盐酸曲美他嗪片20mg tid，硝酸异山梨醇酯15mg tid，匹伐他汀4mg qn，2周后改为辛伐他汀20mg qn+非诺贝特0.2 qd，余药未变。

2017月4月8日出现双下肢乏力伴肌肉酸痛，四肢皮温皮色正常、无肿胀麻木，无畏寒发热，无腹痛腹泻；无发热、茶色尿、少尿，四肢感觉、运动及肌力正常。

既往史

4年前甲状腺结节手术后出现甲状腺功能减低，规律口服优甲乐75μg qd治疗，甲状腺功能正常1年。高血压病史5年，最高血压150/90mmHg，规律口服ARB类药物治疗，血压控制正常，高脂血症10年，长期服用非诺贝特200mg/日。否认糖尿病，肾病史，无重大外伤史。

体格检查

T 36.2℃，P 56次/分，BP 130/80 mmHg，HR56次/分。BMI 25 Kg/m²。双下肢肌肉轻压痛，近端为著，余心、肺、腹、四肢、神经系统未见异常。

辅助检查

血生化：ALT 76 IU/L，AST 15 1U/L，总胆红素20.9μmol/L，直接胆红素3.6μmol/L，肌酐89.5μmol/L，尿素氮4.9mmol/L, 尿酸253.8μmol/L，CK 8280 IU/L。

 血脂谱：TG 2.04 mmol/L，TC 3.61mmol/L，HDL-C 0.91mmol/L，LDL-C 1.97mmol/L。

 心梗三项：TNI 0.004 mmol/L，CKMB 正常。

血常规、尿常规、便常规：未见异常。

甲状腺功能：未见异常。

血沉、CRP：未见异常。

超声、X线胸片：未见异常。

诊断

他汀相关性肌病可能性大

冠状动脉粥样硬化性心脏病

       稳定型心绞痛

       PCI术后

高血压病1级 （极高危）

高脂血症

甲状腺结节术后

       甲状腺机能减退症（已纠正）

肝功能不全

病例讨论

原因一：患者的甲减史？

甲减造成肌病可能机制是，甲减时'CK-活动因子'致肌膜通透性增加，同时甲减时ATP缺乏，体温过低均导致肌肉释放CK增加。T3可激发CK的部分清除，甲减时T3减少，CK的清除率下降导致血清CK增高。他汀类药物通过刺激肝细胞色素P450同工酶3A4的合成，加速甲状腺素的降解，加重甲减，可能进一步加重甲减患者的CK增高。

根据既往文献研究显示，甲减患者服用他汀可致肌病或肌溶解，但是仅限于个案报道。未经治疗或治疗未达标的甲减为他汀相关疾病的易患因素。甲状腺激素替代疗法可出现肌肉不良反应。

因此，患者的甲减史，可能是导致他汀相关肌病的原因之一。

原因二：联用非诺贝特？

非诺贝特与辛伐他汀都是通过CYP3A4途径代谢，从理论上二者联用发生他汀相关疾病的可能性会更高。但是通过复习文献了解到，他汀+非诺贝特与他汀单药相比，肌肉不良反应发生率无差别。指南推荐，他汀联用非诺贝特尽量选择低中强度他汀。本例患者虽然使用了辛伐他汀，但是其剂量符合指南推荐的中强度。但是应用非诺贝特并存易患因素可致横纹肌溶解。

因此，药物的联合应用可能是本例患者发生肌肉不良反应的原因之一。

原因三：单核苷酸多态性引发功能缺陷？

OATP1B1可促进肝脏摄取他汀，SLC01B1等位基因变异可造成辛伐他汀相关的肌病相对风险增加4.5倍。该患者属于正常型SLC01B1 TT 型，即服用辛伐他汀，其肌病和横纹肌溶解风险正常，辛伐他汀可以使用正常剂量。

因此，患者可以排除基因缺陷问题导致的他汀相关肌病。

综合分析，本例肌病的可能原因是合并甲减的基础上，联合用药导致。

治疗经过

停。停用辛伐他汀、非诺贝特。

水。0.9%NaCl 1ml/Kg/h 持续水化，碱化尿液。

监。严密监测患者症状及肌酶（图1）、肝功能、肾功能。

图1. 患者CK变化情况

随访

随访结果显示，患者CK稳定，LDL-C及Non-LDL-C等均处于正常状态。见图2、3。

图2.随访时患者的CK变化

图3.随访时患者的生化检查

学习要点

既往甲状腺功能减退患者，即使甲状腺功能正常，应用他汀治疗时仍应警惕他汀相关肌病的风险。

他汀+非诺贝特联合治疗虽安全性较高，但并存其他易患因素时仍需警惕他汀相关肌病风险。

他汀相关肌病易患因素有迹可循，应努力寻找潜在的原因，尽量避免失去他汀治疗的机会。

相关知识

他汀相关性肌病主要包括肌炎、肌痛和横纹肌溶解，但是目前没有统一的描述。根据2006年一项囊括21个临床试验的荟萃分析（N=18000）显示，横纹肌溶解的发生率为万分之1.6。既往研究证明，高脂血症患者发生肌肉症状主要由服用高剂量他汀导致，多发生在用药后一个月内，一年时也有可能发生。

他汀相关肌病的确切机制尚不清楚，可能机制包括：（1）引起肌细胞线粒体内的辅酶Q10缺乏，细胞代谢紊乱；（2）类异戊二烯缺乏；（3）细胞膜胆固醇成分减少或改变；（4）介导细胞凋亡；（5）遗传因素。

他汀相关肌病的危险因素主要包括（1）年龄、性别，以老年和女性多见；（2）系统性疾病如甲减、糖尿病、肝肾功能不全；（3）既往降脂曾有肌肉症状、CK升高史等特殊人群，或处于围手术期、创伤、严重感染或强体力劳动等特殊状态；（4）合用一些能抑制CYP3A4酶活性的特殊药物，如大环内脂类抗生素、唑类抗真菌药、环孢菌素等；（5）高剂量他汀与其他药物合同等，都是他汀相关肌病的危险因素。