配体加速的催化反应
（Ligand-Accelerated Catalysis）
大家好，今天给大家推荐一篇发表在Angew. Chem. Int. Ed.上的经典文献，文章的题目是配体加速的催化反应（Ligand-Accelerated Catalysis）。这篇文章发表于1995年，通讯作者是来自Scripps Research的K. Barry Sharpless教授。
距离发现钛催化的不对称烯丙醇环氧化反应（AE）已经超过十年了。为了理解这一反应的反应过程以及进一步拓展这一反应的应用范围，我们对这一反应的机理进行了研究。其中一些研究成果已经被应用在化学合成之中。钛催化的不对称烯丙醇环氧化反应（AE）的发现证明了非生物催化剂可以克服酶对底物的高度选择性问题（锁钥现象)的同时取得类似于酶的反应催化活性。与此同时，四氧化锇催化的烯烃不对称双羟化反应（AD）也引起了我们的注意。乍一眼看去，四氧化锇催化的烯烃不对称双羟化反应（AD）与钛催化的不对称烯丙醇环氧化反应（AE）似乎除了都是在前手性的烯烃上以对映选择性的方式引入杂原子之外没有任何的共同之处。然而，有一个特别的现象使得这两反应不可逆的联系到了一起。这一现象就是他们都是配体加速的催化反应（LAC）。与此同时，这两反应的成功很大一部原因都要归功于这一现象的存在。这篇文章的目的是通过这些反应实例以及其他的一些重要的例子来展示配体加速效应是如何在一个催化反应中实现快速以及高对映选择性的获得相应产物的。对于配体加速的催化反应（LAC）的简单描述将在第二节中给出。
在配体加速的催化反应（LAC）中，特定配体的加入可以加快已有的催化反应的反应速率。在这反应过程中，配体加速的催化反应（LAC）过程以及基础的催化转化过程是同时存在的，并且这两种催化反应过程呈现出相互竞争的状态。这一反应过程可以用下图来表示（Scheme 1）。
对于催化反应而言，结合在金属中心或者复合物的配体的性质总是能影响由这一物种催化的有机转化过程的速率以及选择性的。当配体与具有催化活性的金属或复合物结合后，这一物种参与的催化反应的反应速率与没加入配体之前的催化反应的反应速率相比可以是降低的，可以是相同的，也可以是加快的。其中配体加速的催化过程可以极大的提高反应的效率。对于配体加速效应的最简单的定义可以由以下等式给出（Equation 1a）。当加入配体后，与配体结合后的物种催化的反应的反应速率vML与未与配体结合的金属或复合物催化的反应的反应速率vM相比，该比值应该大于1。对于配体减速效应也可以有相似的方式给出定义，即当与配体络合后的物种催化的反应的反应速率vML与未与配体结合的金属或复合物催化的反应的反应速率vM相比，该比值小于1（Equation 1b）。配体与金属或者复合物的结合往往伴随这快速的配体交换过程。因此，催化活性物种催化的反应的微观速率常数（k0和k1）以及催化剂与配体的平衡络合常数（Keq）都会对反应整体表现出来的宏观配体加速效应（LAE）产生影响。假设与配体络合后所得的物种催化的反应的速率方程与没加配体时催化反应的速率方程一致，宏观配体加速效应可以用以下方程式来表示（Equation 2）。k1Keq[ligand]/k0>1 （Equation 2）当加入的配体能影响反应终产物的立体选择性时，配体加速效应（LAE）为我们提供了最吸引人的可能性。因为如果一个催化反应的速率的提升是由与手性配体结合生成的手性物种导致的，那么经由这一手性物种催化产生的单一对映选择性的产物的量将会远远超过经由未与配体结合的催化剂物种催化产生的消旋的产物的量，从而实现对反应产物对映选择性的控制。尽管在反应体系中存在着多种催化活性物种，这其中有单一对映选择性的催化剂以及没有对映选择性的催化剂，也不会影响我们对终产物的对映选择控制。即使在配体加速效应（LAE）影响较小的情况下，我们依然可以对反应的对映选择性进行很好的控制。通常来说，加入手性配体后，利用Equation 2求得的数值大于等于20，我们就认为这一不对称催化反应具有潜在的应用价值。因为对于符合此要求的催化反应而言，由配体驱动的催化过程所产生的产物应该占总产物的95%以上。因此在理想情况下，该不对称催化反应最终所得的产物的ee值将大于等于95%。然而对于目前大多数不对称催化反应而言，并没有观察到明显的配体加速现象，即vML/vM≤1。对于这些不对称催化反应而言，为了建立有效的手性环境，往往需要在反应中加入大量配体。而这些配体的加入会在催化剂活性中心周围产生额外的空间位阻效应，从而导致催化速率的下降。因此，这样的体系不适用于构建高效的不对称催化反应过程。有机转化中的显着选择性只能通过具有高度有序的过渡态进行的反应来实现。通常来说，为了避免反应中间体参与到有不同选择性的化学反应之中，我们希望在反应中产生单一的活性反应物种（无论是反应物还是催化剂）。在很多有机金属催化的反应中，这一目标可以通过使用强配位配体来实现。以被广泛研究过的不对称催化反应，金属催化的不对称烯烃氢化反应为例，双齿膦配体与金属催化剂的平衡络合常数较大，因此由金属催化剂与双齿膦配体所组成的金属络合物在反应过程中并不会出现明显的解离现象，保证了催化过程中不对称环境的结构稳定性，从而实现反应不对称环境的构建。然而，对于前过渡金属催化的反应而言，溶液中通常都会存在多种不同的金属络合物。这些分子都是自发自组装的，其在溶液中的组成只取决于它们的热力学因素。动态的配体交换过程常常使得溶液中组分非常复杂。对于钛催化的不对称烯丙醇环氧化反应（AE）的机理研究表明，即使前过渡金属的配位化学是很复杂的，我们依然可以通过使用合适的金属以及适当的配体以合适的化学计量组成的混合物来实现高效的催化反应过程。在这些体系中，通过一种特定的络合物来引导催化作用的目标通常是通过压倒性的动力学活性来实现的，即在这些产生的多种络合物中只有一种络合物可以高效的催化反应的进行，其他所生成的络合物不表现或只表现出很弱的催化活性。对于由前过渡金属催化的具有配体加速效应的催化反应而言，其中一项关键的要求是该反应能从原位生成的多种由热力学常数决定的络合物中选择出一种反应活性最高以及选择性最好的物种作为主要催化剂。以上对于配体加速的催化反应（LAC）的现象的理解来源于大量的反应机理研究。在接下来的章节中，我们将呈现一些对于具有配体加速效应的前过渡金属催化或后过渡金属催化的不对称反应的重要研究结果。事后来看，钛催化不对称环氧化反应的发现主要依赖于配体加速效应。由前过渡金属的配位化学的复杂性所导致的一个显著的结果就是环氧化反应对于金属与配体的化学计量比非常敏感。在发现钛/酒石酸盐催化剂之前失败的实验主要是因为没有预见或考虑到前过渡金属配位反应的复杂性以及配体加速现象（LAC）的存在（Scheme 2）。有25种金属已经被证明可以催化叔丁基过氧化氢参与的烯丙醇的环氧化反应。但是在加入酒石酸盐之后，除了一种金属催化体系之外，其余的金属催化反应的催化剂的催化活性都会受到强烈抑制乃至丧失催化活性。当使用酒石酸酯作为配体时，钒醇盐和钼醇盐也可以较好的催化这一反应。但使用这些催化剂时，无论是反应速率还是反应的对映选择性都不如使用钛烷氧盐催化剂的反应。为了更好的讨论配体加速催化反应（LAC），我们不妨先看看1977年报道的利用手性羟胺钒络合物作为催化剂催化的不对称环氧化反应（Scheme 3）。手性配体与金属络合后，催化剂活性明显的下降（即配体减速效应）。除此之外，体系中还同时存在着动态配体交换反应，因此无法利用该体系开发出高效的催化剂。
当不使用异羟肟酸配体时，该钒催化的环氧化反应可以在一天之内完成。当这种手性配体加入反应体系后，在最优条件之下，反应需要在4天才得以反应完全。在这一反应中，其催化剂的组成以及催化活性可以由（Scheme 4）来表示。在反应过程中形成的钒烷氧盐逐渐被双齿的手性配体取代，钒催化剂的催化活性随着与钒周围的烷氧盐被手性配体逐个取代而逐渐降低乃至丧失催化活性。在这其中，多于一个烷氧盐被手性配体取代的钒络合物不具备催化活性。这一结果是根据反应机理决定的，只有在钒金属中心周围至少存在2个烯丙醇盐且这两烯丙醇盐处于相邻的位置时，环氧化反应才会发生。在这个反应体系中，配体交换过程是非常迅速的。即使我们通过调控钒与配体的化学计量比使得体系中B络合物的含量最多，体系中依然存在可以使反应产生消旋产物的催化剂A以及不能催化反应进行的络合物C，其中A的催化反应活性高于B。为了使反应能最终获得较好的对映选择性，必须保证反应体系中得钒络合物的大多数维持在不能催化得状态例如C和D，使得反应体系中催化剂A的含量尽可能少，以此来获得较好的对映选择性。因此，为了保持终产物的对映选择性必须使用过量的手性配体。完全消除催化剂A对反应影响的代价是几乎所有的钒金属络合物都转化为没有催化活性的物种。这将导致反应的对映选择性随着配体浓度的增加逐渐提升到一个平台值与此同时反应速率急剧下降（Fig. 1）。
在这个钒催化的环氧化反应中，动态的配体交换过程使得反应体系中存在这大量不同的络合物。而这些络合物中，只有两种络合物展示出了催化活性。虽然如此，对于通常的金属催化反应而言，溶液中所有产生的络合物物种都应该被认为是潜在的催化剂，即使有些络合物的含量很低。基于这一现实，配体加速的催化反应提供了一种吸引人的，也许是独一无二的方法来实现同时具有高反应速率以及高对映选择性的催化反应。在钛催化的不对称环氧化反应中，四价钛烷氧盐在溶液中存在快速动态配体交换的特性使得我们很难表征反应中存在的钛络合物物种。大多数情况下，溶液中单烷氧盐配体例如烯丙醇盐，异丙醇盐，环氧醇盐以及叔丁基过氧醇盐等可以经由寡聚中间体与醇盐分子反应实现金属上配体的快速交换过程。因此，溶液中络合物的组成主要根据其热力学特性来决定。因此，在等当量的四烷氧基钛与酒石酸酯的混合物中，溶液中同时存在着多种络合物，这其中有一些寡聚金属络合物的金属与酒石酸酯的化学计量比并不相等（Table 1）。在这些络合物中，很多都是潜在的不对称环氧化反应的催化剂，其中每一种催化剂都会遵循特定的反应路径催化反应的进行。因此，每一种催化剂催化的反应都会展现出特定的反应速率，反应对映选择性以及反应面选择性。
通过利用核磁共振光谱（NMR），质谱，以及X射线衍射研究溶液相中钛烷氧盐与酒石酸酯混合物的组成，我们发现在这种混合物溶液中的主要成分是一种钛与酒石酸酯化学计量比为1：1的络合物，同时还观测到至少两种含量较少的络合物。利用不同比例的Ti(OiPr)4与右旋的酒石酸二异丙酯((+)-DIPT)混合物进行动力学实验表明，钛与酒石酸酯化学计量比为1：1的二聚体络合物是不对称环氧化反应（AE）的主要催化剂。与此同时，我们证明了其他的含量相对较低物种例如钛与酒石酸酯化学计量比为2：1的络合物或者其他含有更多酒石酸酯配体的寡聚含钛络合物是活性较差的环氧化反应催化剂。表2（Table2）展示了不同钛络合物催化环氧化反应的反应速率。当使用Ti(OiPr)4与右旋的酒石酸二异丙酯((+)-DIPT)化学计量比为2：1的混合物作为催化剂时（此时混合物的主要成分为Ti2(DIPT)(OiPr)6），其环氧化反应速率与单独使用Ti(OiPr)4作为催化剂时环氧化反应的速率相比要更慢——这可以看作是配体减速效应的一个实例。当我们使用钛与酒石酸酯化学计量比为1：1的混合物作为催化剂时，我们可以观察到环氧化的反应速率与不使用配体相比有明显提高（此时混合物的主要成分为[Ti(DIPT)(OiPr)2]2）。
表2（Table2）展示的动力学数据仅仅能代表配体加速效应的下限，因为对于不同的竞争性物种，其环氧化反应的速率方程是不一样的。考虑到每个金属中心的可交换配体位点数量，[Ti2L2]配合物的活性约为Ti(OiPr)4的十倍。因此，在标准不对称环氧化反应的反应条件中，要求催化剂中酒石酸酯配体的当量要比钛多20%（即Ti：L=1：1.2）。这将使得表1（Table 1）中所展示的生成不同络合物的反应平衡都发生移动，从而尽可能消除未与酒石酸酯配位的催化剂[TiL0]以及较差的催化剂[Ti2L1]对反应结果的影响。当使用Ti：L=2：1的混合物作为催化剂时，正如我们所预测的那样，反应所得的手性环氧化合物的对映选择性将会下降。例如，使用Ti(OiPr)4与(R,R)-酒石酸二乙酯的比例为2：1的混合物作为催化剂时，对于(E)-α-苯基肉桂醇的环氧化反应所得的(2S)-环氧丙醇的ee值只有80%。而使用标准催化剂，即利用Ti(OiPr)4与(R,R)-酒石酸二乙酯的化学计量比为1：1.2的混合物作为催化剂时，我们得到的(2S)-环氧丙醇的ee值可达98%以上。同时我们发现，在上述以Ti：L=2：1的混合物作为催化剂的体系中加入一些缺电子的单齿配体例如对硝基苯酚以及六氟异丙醇，可以使反应的立体选择性完全翻转。例如，加入对硝基苯酚后，以Ti(OiPr)4与(R,R)-酒石酸二乙酯的比例为2：1的混合物作为催化剂，以(E)-α-苯基肉桂醇作为底物，其环氧化反应可以以80%-85%的ee值得到(2R)-环氧丙醇。由此可见，在这种钛/酒石酸酯催化体系中存在着多种可能的反应潜力。我们筛选了大约50种酒石酸酯类似物与钛以及与钛相邻的过渡金属的烷氧盐组成的环氧化催化剂后发现，只有钛以及酒石酸酯所组成的催化剂催化活性最高。任何在酒石酸酯上以及在金属种类上的轻微改变都会导致反应速率以及反应对映选择性的下降。其中，配体减速效应是最为常见的现象。幸运的是，在钛/酒石酸酯所组成的催化环氧化反应体系中，体系中存在的主要物种不仅催化效率最高而且表现出了最好的反应对映选择性。我们发现化学计量比不为1：1的钛/酒石酸盐混合物也可以参与其他类型的氧化反应。例如，利用化学计量比为2：1的钛/酒石酸盐混合物可用于烯丙醇的氯羟化反应以及动力学拆分b-胺基醇的催化剂。该烯丙醇的氯羟化反应首先生成与标准催化不对称环氧化反应对映选择性相反的环氧化合物中间体，随后通过该环氧化合物中间体的开环来生成相应的氯羟化产物。这种从多种含钛络合物中自发选择出具有最高反应活性以及对映选择性的催化剂的现象对于硫醚的不对称氧化反应也很重要。Kagan等人发现了一种由Ti(OiPr)4：酒石酸二乙酯（DET）：水=1：2：1组成的混合物可以加速叔丁基过氧化氢（TBHP）氧化硫醚的反应，并以很高的对映选择性获得相应的手性亚砜。其中加入含钛催化剂的硫醚氧化反应的反应速率与未加催化剂的硫醚氧化反应的反应速率相比快了大约200倍。当使用异丙苯过氧化氢作为氧化剂时，这一反应的催化剂当量可以下降到20mol%，此时反应仍然可以保持较好的对映选择性。在无水的反应条件下，大大过量的酒石酸二乙酯（DET）有利于控制反应对映选择性。Uemura等人研究了相似的钛催化的硫醚氧化反应体系，他们使用Ti(OiPr)4与联奈二酚（BINOL）的混合物作为催化剂。同样的，水对于该反应的对映选择性控制非常重要。在2.5mol%钛络合物催化下，以叔丁基过氧化氢（TBHP）水溶液做氧化剂，以甲基芳基硫醚作为底物，该氧化反应可以以50%的ee值得到相应得手性亚砜产物。利用钛催化的不对称硫醚氧化反应可以以超过90%ee值实现手性亚砜的动力学拆分。近年来，关于羰基的不对称亲核加成反应取得了一些令人瞩目的成就。配体加速效应在这些成就中扮演了重要角色。同样的是，钛的化学为此提供了完美的实例。Yoshioka，Ohon等人发现在钛参与的有机锌试剂对醛的亲核加成反应中展现出了配体加速效应（Scheme 5）。在这个例子中，我们可以看到相对于体系中存在的其他配体，一个具有强吸电子基的螯合配体对于这个反应的巨大影响。在优化的条件下，即使非常少量的手性配体也可以使反应具有很高的对映选择性。例如，在二乙基锌对苯甲醛的加成反应中，使用1.2当量的Ti(OiPr)4与0.05mol%的手性配体（L）（Ti：L=2400：1）作催化剂，反应可以以98%的ee值获得相应的亲核加成产物。继续降低催化剂的用量会对反应的ee值产生显著影响，例如将手性配体（L）的当量降低到0.01mol%（Ti：L=12000：1）该反应的ee值将下降到68%。但是，即使是这一反应也足够引起人们的注意。因为即使Ti与手性配体的比值已经达到了12000，反应每生成3个加成产物中依然有2个产物通过手性催化剂催化的过程产生。这一例子可以很好的说明配体加速效应的优点。即使用了极微量的配体也可以很好的产生我们想要的结果，这使得这一类反应将具有很大的应用潜力。
近期，对于这类化学的一个重要的拓展就是观察到可以使用多种功能化的金属有机试剂来实现一大类手性合成砌块的合成。在钛催化的反应中，配体加速效应不仅仅局限于直接影响其络合物的路易斯酸性（虽然这已经很有价值了）。例如，Seebach等人首先发现α, α, α´, α´-四芳基-1,3-二氧戊环-4,5-二甲醇（TADDOL）可以作为配体参与有机锌试剂与醛的不对称加成反应（Scheme 6）。大量的实验表明，高度拥挤的TADDOL钛络合物的催化活性远远高于未配位的Ti(OiPr)4。这种高活性对于这一反应体系而言非常重要，因为Ti(OiPr)4在反应体系中是过量的。高度拥挤的配体可以阻止钛络合物之间的寡聚，同时不会抑制高催化活性单体钛络合物中单齿配体的快速交换过程。这种催化剂的催化活性随着配体的空间位阻增大而增加（R=Me<R=Ph<R=b-naphthyl; Scheme 6）。在消旋的催化途径中，Ti(OR)4的寡聚会造成反应催化效率的下降。这种手性络合物与非手性络合物的催化活性的巨大差异使得我们可以在较低的催化剂负载的情况下依然可以实现较高的对映选择性。例如，以5 mol%的TADDOL（R=b-萘基）作为配体时，催化二乙基锌与苯甲醛的不对称加成反应的ee值与使用20 mol%的配体时的ee值相比只下降了4%（Scheme 6）。即在手性催化剂与Ti(OR)4的比值只有1：24的情况下，通过配体加速的不对称催化过程的反应速率依然比消旋的反应过程的反应速率快了大约23倍。醛的不对称烷基化反应也可以被钛酸盐催化。最近，有3个小组分别独立报道了使用BINOL作为配体实现钛酸盐催化醛的不对称烷基化反应。有趣的是，这一反应对于配体似乎有非常特殊的结构要求。一个意大利的研究小组研究后认为TiCl2(OiPr)2的催化活性弱于TiCl2(binol)可能与配体的酸性有关。相对于BINOL过量的TiCl2(OiPr)2会降低反应的对映选择性。另一个关于配体加速催化反应的实例是关于烷基锡试剂与醛的不对称烷基化反应的研究。在这一反应体系中，Ti(OiPr)4本身是没有催化活性的，而Ti(OiPr)2(binol)却是非常具有选择性的催化剂。其他与BINOL酸性相当的配体如酒石酸酯或者酸度更高的配体如反式1,2-双三氟磺酰胺基环己烷都不能有效地催化这一反应。Mikami等人发现TiCl2(binol)也可以用于催化不对烯反应，aldol反应以及环加成反应。正如在其他路易斯酸促进的烷基化反应中的表现一样，BINOL配体也可以增强TiCl2(OiPr)2在这些反应中的催化活性。烷氧基钛络合物的动态配体交换现象也在其他涉及烷基钛络合物的化学转化过程中产生深刻的影响。例如，有一大类手性含钛路易斯酸可以催化醛的三甲基硅氰化以及氢氰化反应。最近，Oguni等人报道了一例利用手性胺基醇的席夫碱作为配体，Ti(OiPr)4参与的不对称氢氰化反应（Scheme 7）。这一反应的有效催化剂可以由配体以及钛酸盐的混合物中原位生成。在手性配体存在的条件下，其反应速率比不加配体的时候要快。这种加速效应使得这一反应可以在较低的催化剂当量下实现反应对映选择性的控制。相似的配体加速效应也在TMSCN与环氧化合物的不对称加成反应中被观察到。Inoue等人发展了一系列含有酰胺键的席夫碱配体可以有效地促进烷氧基钛以及烷氧基锆催化的不对称氢氰化反应。加入配体后反应的产率有所提高，这可以证明在这一催化反应中存在配体加速效应（Scheme 8）。这一发现直接促进了具有配体加速效应的不对称催化反应的发展。在这篇综述中，只提及到了少量有关配体加速效应在亲核加成反应中的报道，并且我们的讨论仅限于公开发表的明确提及到手性配体加速效应的报道。毫无疑问，配体加速效应将在更多涉及早期过渡金属的不对称催化反应中显现出来。关于这些反应的反应机理的研究还不够充分——尽管这对于我们理解以及设计新的具有配体加速效应的不对称催化反应非常重要。烯烃的不对称双羟化反应（AD）的发现对于我们理解配体加速效应同样很具有启发性（Scheme 9）。同样的，配体加速效应对于这一不对称催化反应的效率以及选择性有至关重要的影响。从历史上看，第一个文献记载的配体加速反应的例子来自Criegee的开创性研究。这些研究证明了加入吡啶可以加速四氧化锇与烯烃形成环状锇酸酯的反应。Criegee发现的配体加速效应直接导致了当量催化剂版本的不对称双羟化反应（AD）。目前不对称双羟化反应（AD）的形式就是对Criegee发现的锇促进的反应的多次增量改进的结果。不对称双羟化反应（AD）目前在合成上的应用与钛催化的不对称环氧化反应（AE）相当，甚至可能超过钛催化的不对称环氧化反应（AE）。通过使用生物碱配体（Scheme 10），在6种存在的烯烃中有5种的不对称双羟化反应的ee值都可以超过95%（Scheme 11）。然而，一般的顺式-二-和四取代的烯烃的高度对映选择性二羟基化仍然难以实现。通过对辛可宁配体进行化学修饰，我们可以使双羟化反应的对映选择性得到显著的提高。这在刚开始发现这一反应的时候是不敢想象的，并且还有助于描述配体对于反应的深刻影响。催化版本的不对称双羟化反应（AD）与当量版本的不对称双羟化反应的一个共同特征是都使用含氮配体促进了锇酸酯中间体的形成。当加入生物碱配体后能明显的观察到反应速率的增加。例如，在25℃下2-烯基萘在叔丁醇中生成锇酸酯的反应的二级反应速率常数k0只有2.41Lmol-1min-1。在加入配体(DHQD)2PHAL后，反应速率得到很大的提升。例如，2-烯基萘在四氧化锇氧化下生成双羟化产物的反应的饱和速率常数kc可达到35600Lmol-1min-1。在催化版本的不对称双羟化反应中，反应的决速步骤往往是中间体锇酸酯的水解反应步骤而不是具有配体加速效应的锇酸酯形成过程。因此，在25℃下，以丙酮和水混合体系作为溶剂，以N-甲基吗啉-N-氧化物（NMO）作氧化剂，(DHQD)2PHAL作为配体，其反应的催化周转数可达3000min-1。如果水解步骤不再是反应的决速步骤，该反应的催化周转数可以更高。单独研究锇酸酯形成步骤的反应速率对于催化周转数的影响对于研究配体加速效应具有很大的启发性。我们在假一级反应的条件下测试了多种具有配体加速效应的配体在四氧化锇催化的不同的烯烃的不对称双羟化反应的饱和速率常数。在高浓度的配体的存在下，所有的产物都通过配体介导的反应途径生成。在配体存在下的饱和速率常数kc与未加配体时反应的背景反应速率常数k0的比值（kc：k0）可以用来表征锇酸酯形成反应的配体加速效应（Table 3）。这些结果证明了配体的加入可以有效的加速反应的进行（其反应速率最高有104倍的加速）。这些实验数据表明，生物碱配体所造成的加速效应比奎尼丁（quinuclidine）所造成的加速效应要大。这也表明了配体加速效应并不与基态时四氧化锇与配体的结合能直接相关，我们应该从与这一特征相关的思路中跳出来。此外，配体加速效应也与底物有关。例如，2-烯基萘的反应速率比1-癸烯相比快了19倍（PHAL配体，25℃，叔丁醇）。然而，在使用奎尼丁（quinuclidine）作为配体时，这两底物的反应速率几乎相同（Table 3）。通常来说，芳基烯烃对于配体的结构更加敏感。然而即使是以1-癸烯作为底物，生物碱类配体依然展示出了较大的配体加速效应。这些速率常数之比充分证明了生物碱配体在促进不对称双羟化反应（AD）中锇酸酯中间体的形成方面的独特功效。显然，通过我们推断的速率增加方程（Equation2）可知，配体加速效应将由配体的浓度以及四氧化锇与配体的平衡结合常数（Keq）来决定。对于奎尼丁（quinuclidine）而言，其与四氧化锇的平衡结合常数为2630Lmol-1（叔丁醇，25℃），而在相同条件下(DHQD)2PHAL与四氧化锇的平衡结合常数只有27.7Lmol-1。然而对于一个特定的配体而言，其促进锇酸酯生成反应的速率常数与其与四氧化锇的平衡结合常数并不直接相关。奎尼丁（quinuclidine）与四氧化锇的平衡结合常数与(DHQD)2PHAL与四氧化锇的平衡常数的比值大约为95：1。但是(DHQD)2PHAL促进2-烯基萘的不对称双羟化反应（AD）的效率比奎尼丁（quinuclidine）高了240倍，(DHQD)2PHAL促进1-癸烯的不对称双羟化反应的效率比奎尼丁（quinuclidine）快了14倍（Table 3）。对于标准的不对称双羟化反应（即使用六氰基铁酸钾作催化剂），加了配体后所有烯烃的反应速率与没加配体时的反应速率相比都要更快或相等。这是因为配体加速效应只作用于锇酸酯的形成步骤而不作用于锇酸酯的水解步骤。例如，对于那些容易生成易水解的锇酸酯的烯烃（如端烯），在形成锇酸酯步骤的速率的加快可以导致整体催化速率的上升。但是，对于有更多取代基的烯烃，其生成的相应的锇酸酯的水解速率慢到可以部分或者完全抑制配体加速效应在生成锇酸酯步骤的作用，从而导致整体催化速率变化不明显。就即使是容易反应的末端烯烃如2-烯基萘，通过加入比标准不对称环氧化反应条件更多的配体可以使反应的速率达到其锇酸酯水解的速率的上限。在高配体浓度的条件下，就如饱和速率曲线所示那样，即使是容易反应的底物2-烯基萘，其具有配体加速效应的加成反应的反应速率很快就会超过锇酸酯的水解速率，而锇酸酯的水解则不会被配体所影响。这一分析使得我们对于如何进一步提高该反应的反应速率有了目标：即对于很多底物而言，如果能找到加速锇酸酯水解的方法其整体反应速率会得到进一步的提高。对于这一目标，一个关键的发现是发现使用甲磺酰胺作为添加剂后，锇酸甘油酯的水解速率得到大幅度的提升。因此，对于一些底物而言，加入甲磺酰胺后，其反应速率可以提升50倍。对于不对称催化反应而言，反应速率以及反应对映选择性都是评价反应好坏的重要指标。对于不对称双羟化反应（AD）而言，其拥有最大对映选择性的反应条件所使用的配体浓度比达到最高反应速率时所使用的配体浓度要低。Fig. 2描述的是(E)-二苯乙烯的不对称双羟化反应中，使用NMO作为氧化剂，DHQD-CLB作为配体时，不同的配体浓度对于反应的ee值以及反应速率的变化图。当使用(DHQD)2PHAL作为配体时我们也可以得到相似的结果，同时其反应的对映选择性更高。这样的结果显示，只要使用非常少的配体就可以使的反应保持可接受的对映选择性。例如对于端烯，二取代烯烃，三取代烯烃而言，其标准的不对称双羟化反应所需要的四氧化锇的量大概只需要0.2-0.4mol%，所需的配体（PHAL或者PYR）的量大概为1mol%。此外，对于二苯乙烯的不对称双羟化反应而言，当使用0.2mol%的四氧化锇作为催化剂，使用0.01mol%的配体(DHQD)2PHAL在0℃下反应，其反应的ee值可达96%。这一结果只比使用1mol%配体时的ee值下降了一点（使用1mol%配体时，反应ee值超过99%）。根据这一结果，通过Equation 1可知，有对映选择性的反应途径的反应速率与消旋的反应途径的反应速率的比值为24：1。对于使用0.01mol%配体时，四氧化锇与配体的比值为20：1的反应条件而言，通过手性络合物催化的反应途径的反应速率常数k1与消旋的反应途径的反应速率常数k0的近似比值为480：1。对于这一反应结果，我们可以换一种表达方式描述。即对于10000个二苯乙烯分子而言，加入20个四氧化锇分子以及1个手性配体分子后，只有400个二苯乙烯分子通过未与配体结合的四氧化锇催化生成相应的双羟化产物，而剩余的9600个二苯乙烯分子都是通过与配体结合后的四氧化锇络合物催化的途径生成相应的双羟化产物。目前所使用的配体都是经过大量的实验筛选得到的。我们通过这些实验发现，生物碱配体C-9上的氧以及氧上的取代基对于调控不对称双羟化反应的反应对映选择性以及反应速率至关重要。目前可用于高效催化反应进行的配体的关键特征是在C-9上装有PHAL或PYR芳香取代基的醚的结构。其他的关于配体的结构与活性之间的构效关系更加微妙，这些改变将明显地体现在配体与锇金属中心的结合上。动力学实验指出在不对称双羟化反应中配体对于反应过渡态的稳定化作用对于调控反应的反应对映选择性以及反应速率非常重要。由（Table 3）所示的不同底物的反应速率可知，芳香族烯烃反应速率比脂肪族烯烃反应速率快，随着配体芳香环的增加所有底物的反应速率也有所增加。我们认为这是由于在过渡态中芳香环之间相互堆积作用以及疏溶剂效应所导致的。奎尼丁（quinuclidine）配体反应速率增加作用与生物碱配体相比更弱，这可能是因为生物碱配体中拥有更多芳香官能团有关。此外，含有PHAL结构的配体对于反应速率有一些独特的影响，我们将这些归因于吩嗪链接子以及生物碱中的甲氧基喹啉所组成的“结合口袋”导致的。值得注意的是，不对称双羟化反应能够对底物的细微变化做出响应，特别是在使用具有“结合口袋”的配体的时候。这可根据由一百年前由埃米尔·费舍尔（Emil Fischer）提出的锁钥理论来解析。相互吸引的过渡态相互作用将会在反应的反应速率以及反应对映选择性上表现出来。以下为不同的底物以及在不同的配体的作用下，反应的对映选择性以及反应速率的数据（Table 4）。无论是芳香族烯烃还是脂肪族烯烃，在锇酸酯的形成步骤，反应的对映选择性以及反应速率都表现出了同时增加的趋势。这一结果进一步为相互吸引的过渡态相互作用提供证据。总之，配体的结合能力上必须取得一定平衡。配体必须能介导不对称转化步骤，与此同时催化循环必须可以建立起来。这是最近引入的许多用于不对称双羟化的二齿手性胺配体的失败之处。这些二齿配体与锇形成稳定的八面体锇酸酯络合物使得催化循环失效。通过单齿胺配体，我们可以通过具有配体加速效应的锇酸酯形成过程实现烯烃双羟化的高效催化过程。根据定义，使用复杂的配体时，具有配体加速效应的反应不太容易发生有害的速率降低现象。实际上，使用复杂配体时，不对称双羟化反应的效率会进一步提高。配体加速效应的根源不可避免地与锇酸酯形成步骤的机理相关（Scheme 12）。动力学实验并不能确定锇酸酯形成的反应究竟是通过[3+2]环加成步骤还是通过[2+2]环加成步骤进行的。尽管如此，Gable等人通过研究乙二醇合铼络合物挤出烯烃的反应对温度的影响的研究所给出的强证据以及理论研究的结果使得我们更倾向于反应通过杂金属环丁烷的[2+2]机理进行。鉴于AD通常接近完美的对映异构，[2 + 2]机制中配体与烯烃的强制接近是支持该途径的有力论据。而反应的反应速率的明显加速可能是因为a）形成的四氧化-生物碱复合物比未结合的四氧化os更具反应性，或b）生物碱配体俘获反应的金属氧杂环丁烷中间体，随后的金属上的氧插入到金属碳键中。我们根据所得的实验结果，这一反应至少有两个对映选择性确定步骤（根据温度进行加权平均），因此我们更倾向于反应机理通过后一反应历程进行。烯烃的邻位羟胺化反应是一个与双羟化反应的高度相近的反应（Scheme 13）。在这两个反应过程中的反应机理以及配体加速效应的机制似乎有着密切的关系。烯烃的羟胺化反应可以通过使用当量的三氧化叔丁亚胺化锇或者使用催化量的四氧化锇以及氯胺-T或氨基甲酰氨基甲酸酯催化进行。通过研究当量版本的羟胺化反应，我们发现加入配体会极大的影响该反应的进行（Scheme 14）。在未加入吡啶或者奎尼丁（quinuclidine）的反应中，我们可以观察到该反应的主要产物是生成顺式的双羟化产物。在非配位溶剂中，反式-5-癸烯与三氧化叔丁亚胺化锇反应所生成的双羟化产物以及羟胺化产物之比为5：2。当使用吡啶作为溶剂时，该比值会变为95：3。配体的加入会完全改变反应的路径增加羟胺化产物的生成，与此同时总的反应速率也增加了。不同于不对称双羟化反应，不对称羟胺化反应的研究相对较少。尽管如此，在使用当量的三氧化叔丁亚胺化锇做氧化剂，DHQD-CLB做配体，在室温下与二苯乙烯反应，可以以92%的ee值获得相应的羟胺化产物。催化版本的羟胺化反应使用胺基甲酸氯甲酸酯做氧化剂，二苯乙烯做底物可以以63%的ee值获得相应的羟胺化反应。但是，该反应的催化循环数非常低。除非该反应可以得到大幅度的改进，否则这一反应并不具备在合成化学上的应用价值。配体加速的反应需要从原位生成的络合物中选择出一个最优的催化剂。当配体与金属的结合度过高的时候，该过程则不可能进行。当使用二齿膦配体时，在催化的均相氢化中就是这种情况。它们对过渡金属都有一致的高结合常数。因此这些反应不可能涉及到配体加速效应。然而，在重要的非均相氢化过程中发现了一个具有配体加速效应的例子。Ciba-Geigy的Blaser和同事开发了一种非常有效的方法，用于对酮酸酯的对映选择性氢化（Scheme 15）。该反应首先由Orito等人报道，他们研究了使用金鸡纳碱改性了的多相铂催化剂进行不对称加氢还原反应。该反应的反应性以及对映选择性在很大程度上取决于催化剂的预处理方式以及反应混合物中的各种添加剂。用金鸡纳生物碱改性的催化剂的反应活性比用作参考的无配体催化剂的反应活性高100倍。仅需加入少量的辛可尼定作为配体，反应即可以获得最优的对映选择性。这正如不对称双羟化反应的那样，需要在较高的生物碱浓度的条件下，反应才会表现出饱和速率（Fig. 3）。反应的对映选择性与催化剂的全表面积或金属的表面积无关。虽然反应速率的增加与添加剂的碱性有关，但是金鸡纳碱类生物碱的加速效应明显比其他具有相似碱性的添加剂大。有研究建立了描述生物碱配体对反应的ee值和反应速率影响的动力学模型。对该模型的分析预测可知，反应的ee值与实际观察到的反应速率的倒数之间呈线性关系。生物碱在金属表面上的可逆吸附被认为促进了催化剂与前手性的α-酮酸酯之间的相互作用，从而导致了反应对映选择性增强以及催化活性的增强。显然，生物碱类配体不会像酒石酸镍那样抑制催化剂非选择性反应位点的活性。反应对映选择性和催化活性的增强可能是由于铂表面与单个金鸡纳分子之间明确定义的相互作用所致。或者如Thomas所言，是由于在吸附层中排列的高度有序，间隔良好配体分子所致。对于更高的生物碱浓度的反应条件下的反应，通过使用两点和三点模型可以合理地解析观察到效果。
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