2017-06-14 陈新、张力伟等 神外资讯
分享：首都医科大学附属北京天坛医院神经外科陈新、泮长存、王宇、武文浩、张鹏、徐骋、吴涛、吴震、张俊廷、张力伟《脑干神经节细胞胶质瘤的临床特征及外科治疗》
摘要
目的：探讨脑干神经节细胞胶质瘤的临床及影像学特征、手术策略和预后。
方法：回顾性分析2008年5月至2015年9月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科手术治疗的25例脑干神经节细胞胶质瘤患者的临床资料，总结临床特征、影像学特点和手术策略及预后。
结果：25例患者的中位年龄为22.0岁（5～45岁），中位病程为12.0个月（1～384个月），术前Karnofsky功能状态评分（KPS）为20～100分。17例（68%）肿瘤MRI矢状位强化呈特征性“斑片样”，11例（44%）肿瘤轴位强化呈“新月征”。 25例患者中7例肿瘤全切除、5例次全切除、8例大部切除、4例部分切除和1例活检，无手术相关死亡的患者。随访时间为3～97个月，平均（50.5±27.7）个月。随访中3例出现严重并发症，死亡3例。非浸润脑干组的中位无进展生存期（5例，53.0个月）长于浸润脑干组（20例，21.5个月）（P＜0.05）。8例术后短期出现肿瘤复发但不伴临床症状加重。
结论：多数脑干神经节细胞胶质瘤具有独特的影像学特点。治疗首选手术切除，脑干外肿瘤应尽量全切除，浸润脑干内部的肿瘤不应勉强切除。术后短期不伴临床症状恶化的肿瘤复发应密切观察。
神经节细胞胶质瘤（ganglioglioma，GG）是一类少见的中枢神经系统（CNS）肿瘤，由不典型的神经节细胞和肿瘤性胶质细胞构成[1-2]。2016年世界卫生组织（WHO）的CNS肿瘤分类将其归类为神经元性和神经元-胶质细胞混合性肿瘤（WHO Ⅰ级）。该病发病率较低，约占儿童CNS肿瘤的0.4%～7.6%，占成人CNS肿瘤的1.3%[3]，可发生于CNS的各个部位，多发生于幕上。脑干原发的GG少见，迄今只报道了百余例[1-21]，且多为个案报道。本研究回顾性分析2008年5月至2015年9月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科收治的25例脑干GG患者的临床资料，探讨其临床表现、影像学特点、手术治疗及预后，为该病的诊断和治疗提供帮助。
资料与方法
1. 一般资料：25例患者中男13例，女12例，中位年龄为22.0岁（5～45岁），75%(19/25)的患者＜35岁；中位病程为12.0个月（1～384个月）。所有肿瘤均原发于脑干，患者均无严重的基础疾病，亦无明显的手术禁忌证。术前Karnofsky功能状态评分（KPS）为20～100分。
2. 影像学资料：患者术前均行头颅MRI扫描。肿瘤在MRI上表现为实性或囊实性肿块，肿瘤体积为0.9～39.3 cm3，平均体积为（12.7±10.0）cm3。肿瘤的实质部分在T1WI增强上均呈现强化（图1），15例肿瘤部分强化（图1A），10例肿瘤实质全部强化（图1B）。15例部分强化的肿瘤中只有6例的强化部分与正常脑干之间界限清晰（图1C）。15例肿瘤为实性，10例为囊实性。其中3例瘤周水肿较明显。
根据肿瘤的生长方式可将其分为3型：
（1）内生型（3例）：肿瘤位于脑干内部且未浸润至脑干表面(（图2A）；
（2）外生型（5例）：大部分瘤体在脑干外，脑干形态基本正常（图2B）；
（3）内生-外生型（17例）：肿瘤从脑干内侵出脑干生长（图2C），17例患者中16例肿瘤部分或全部位于延髓。19例涉及延髓的病例中，12例侵犯闩部。为探究脑干内生肿瘤对生存的影响，将肿瘤分为非浸润脑干组（外生型，5例）和浸润脑干组（内生型+内生-外生型，20例）。
3. 手术方法：手术原则是在不影响脑干重要功能的前提下，最大限度地切除肿瘤。25例患者中19例采用枕下后正中入路；2例采用枕下远外侧入路；2例采用颞下经岩入路；1例采用颞下岩前经小脑幕入路和1例枕下经小脑幕入路。肿瘤多呈灰红色或灰白色，多数质地硬韧，大多血供较丰富，与脑干边界不清。部分肿瘤囊变，囊液呈淡黄色或灰黄色。对于肿瘤伴有较大囊变者，先将囊液充分吸除以获得手术空间，再分块切除肿瘤实体。术中应用神经电生理监测以保护正常脑干功能。听觉诱发电位记录电极采用皮下针电极，置于两侧乳突，参考电极置于头顶，耳道插入式短声刺激。预警标准是第V 波波幅下降＞50%，潜伏期延长＞0.80 ms。脑干病变累及内侧丘系者可表现出体感诱发电位改变，刺激部位位于上肢腕部正中神经以及下肢内踝部胫后神经，C2~5椎体水平放置记录部位电极，报警标准为诱发电位波幅下降50%或潜伏期延长10%。运动诱发电位的阳极刺激电极放在C3/C4或C1/C2前1～2 cm，阴极放在对侧相应的位置。皮下针电极置于对侧面部肌肉或上肢前臂屈肌群以及下肢肌群，观察肌肉收缩运动，记录所获复合肌肉动作电位的波幅和潜伏期，当波幅下降50%以上，或潜伏期延长10%以上应报警[22-23]。
根据脑干GG的3种分型采取不同的手术策略：
（1）外生型：以安全全切除或次全切除肿瘤为目标；
（2）内生-外生型：切除外生肿瘤部分，而对于内生部分则谨慎操作，不追求全切除肿瘤；
（3）内生型：以缓解症状为主，勿求过多切除。术者动作应轻柔以保护正常组织，术中应用神经电生理监测和神经导航以避免出现严重的术后并发症。
4. 随访方法：术后随访包括MRI随访和电话随访。生命质量评价采用KPS评估。随访期间出现新症状或原有症状加重、术后残存肿瘤体积增加超过25%以及死亡均为进展。
5.统计学方法：采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。数据采用
结果
1. 临床特征：25例患者中，12例肿瘤位于延颈交界和上颈髓，4例位于延髓，3例位于脑桥延髓交界，3例位于脑桥，1例位于中脑脑桥交界，2例位于中脑。临床表现：头痛、头晕20例，共济失调11例，感觉异常10例，饮水呛咳8例，肢体运动障碍8例和恶心呕吐6例。最常见的首发症状为头痛、头晕（12/25）。
2. 影像学特征：
（1）肿瘤多位于延髓和延颈交界，尤其是延髓背侧（64%，16/25）；
（2）生长方式呈内生-外生型，轴位T1WI增强扫描示脑干外的瘤体呈“新月征”（44%，11/25）（图3A～D）；
（3）在矢状位T1WI增强扫描上强化肿瘤呈现特征性“斑片样”，与不强化肿瘤部分互相交错（68%，17/25）（图3E～H）；
（4）实性肿瘤（15例）多于囊实性（10例），囊变为单囊或多囊；
（5）瘤周水肿不明显（88%，22/25）。
3. 手术结果和并发症：25例患者中，7例肿瘤全切除（图4 A~D），5例次全切除，8例大部分切除（图4E，F），4例部分切除和1例活检。只有活检的患者接受术后放疗，其余未接受辅助治疗。患者均未发生手术相关死亡。3例内生型患者中，1例术后需持续呼吸机支持；5例外生型患者术后均恢复良好；17例内生-外生型中，1例术后出现吞咽功能障碍，1例出现严重的睡眠呼吸暂停。19例涉及延髓的肿瘤只有4例全切除。
4. 病理学结果：按2016年CNS肿瘤分类标准，25例均为GG，属于WHO Ⅰ级。免疫组化染色检测：胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和突触素（SYN）阳性，4例Ki-67＞2%。
5. 随访结果：随访时间为3～97个月，平均随访（50.5±27.7）个月。随访中死亡3例，均为延髓病变，其中1例于术后3个月死于睡眠呼吸暂停，1例术后需持续呼吸机支持，术后10个月死于肺部感染，1例术后65个月死亡，死因不明，中位PFS为52.0个月（3～97个月）。22例存活者中，4例患者的平均KPS评分由术前的（87.5±9.6）分降低到术后的（70.0±18.3）分；9例术后KPS评分等于术前；9例患者的平均KPS评分由术前的（72.2±21.1）分提高到术后的（92.2±6.7）分。所有内生型术后KPS为 0～90分，平均(60.0±51.7)分；外生型术后KPS为 80～100分，平均（92.0±8.4）分；内生-外生型术后KPS为 0～100分，平均（74.0±30.8）分。所有患者的中位PFS为24.0个月（3～97个月），其中非浸润脑干组的中位PFS为53.0个月（33～76个月），浸润脑干组的中位PFS为21.5个月（3～97个月），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）（图5）。其中12例患者在本院行规律的MRI随访，随访时间为30～95个月，平均随访（60.1±21.9）个月，其中4例保持稳定（图4 C，D），8例肿瘤复发，均为内生-外生型，且7例肿瘤位于延髓。这7例在术后 1～8个月内残瘤体积出现小幅度快速增长，随后肿瘤趋于稳定或缓慢生长（图4G，H）。4例稳定的患者均非内生-外生型。
讨论
多数GG生长缓慢 [4]，偶见恶变和间变的报道 [2,5-6]。尽管GG多位于颞叶，但也可见于CNS其他部位 [3-4,7]。幕上GG常以癫痫起病，得益于高全切率，多数患者的癫痫症状得到缓解，且达到长期生存 [3,6-7]。脑干原发GG罕见，据北京市神经外科研究所2010年统计，所有脑干肿瘤中GG不足1% [8]。目前，有关脑干GG的诊断治疗方面的研究较少，本文报道25例脑干GG的临床特征和手术策略，以提高本病诊断的准确性，增进治疗效果及改善预后。
脑干GG多慢性起病，病程较长，本组最长达384个月。本组患者的中位病程为12.0个月，短于幕上GG（50.4～55.2个月） [9-10]，这可能与颅后窝空间狭小以及大部分脑干GG位于延髓有关。脑干GG的病情反复，呈渐进性加重,本组最常见的首发症状为头痛、头晕（12/25），需与其他脑干胶质瘤相鉴别 [11]。与幕上GG不同，脑干GG极少出现癫痫；与室管膜瘤和髓母细胞瘤等第四脑室的肿瘤相比，脑干GG较少出现梗阻性脑积水 [12-13]。
据报道，脑干GG缺乏典型的临床特征 [3,14-15]。然而，综合分析文献和本组病例发现有以下特征：
（1）临床特征：大多数年龄＜30岁；常以头痛、头晕起病，病程常超过6个月；术前症状较脑干胶质瘤轻，KPS常高于70分 [1,14]；
（2）MRI特征：本组64%（16/25）的肿瘤位于延髓和延颈交界，最常见于延髓背侧；44%（11/25）的肿瘤为内生-外生型，轴位T1WI增强扫描显示肿瘤蛛网膜侧呈“新月形”强化；多数肿瘤的矢状位T1WI增强扫描显示肿瘤呈特征性“斑片样”，与不强化的肿瘤互相交错；囊变可为单囊或多囊；瘤周水肿不明显。因此，如脑干肿瘤兼具上述临床和MRI特点则高度考虑脑干GG。
目前认为，手术是脑干GG的首选治疗方案 [3,17-18]，手术不仅能明确病理诊断，而且患者切除肿瘤的预后明显好于活检和（或）放化疗。关于手术的指征，文献提出“只要手术安全可行就应首选手术切除”的观点 [1,19]；但对于小而深在且症状不明显的肿瘤，应选择密切观察。
对于幕上GG来说，切除程度是肿瘤复发的最主要因素 [4,6,20]，肿瘤全切除能够使患者达到长期缓解，脑干GG亦是如此 [1,19-21]。次全切除虽然安全性较高，但复发率也较高 [1,19]。本病放化疗的效果目前尚存争议 [22-24]，放疗是否诱发肿瘤恶变仍无定论 [3]。因此，治疗的效果取决于患者是否手术以及肿瘤的切除程度，但肿瘤的生长方式对切除程度和预后亦有重大影响。本组非浸润脑干组患者的PFS明显长于浸润脑干组（P＜0.05）。而且外生型的切除率最高，患者术后功能恢复状况最好，且无死亡病例。因此对于外生型肿瘤，特别是第四脑室内或伴有大型囊变的结节型肿瘤，应以安全地全切除或次全切除为手术目标。本组中3例内生型脑干GG术后功能恢复最差，其中1例出现呼吸机依赖，并于术后10个月死亡；17例内生-外生型患者随访中死亡2例，有2例术后出现严重的并发症。所有死亡和术后出现严重并发症的患者均为延髓GG，说明延髓内部肿瘤的手术具有极大风险。因此，对于内生-外生型肿瘤，应切除肿瘤外生部分，而对于内生部分则慎重考虑。内生型肿瘤术中应轻柔操作，以免术后出现神经功能缺失；对于位于延髓的内生型肿瘤，则不应勉强切除。由于脑干GG多数质地硬韧，且当肿瘤与正常脑干组织粘连紧密或侵及脑干重要神经核团和传导束时，肿瘤全切除困难。为了避免出现严重的术后并发症，应仅切除外生肿瘤部分，不应追求切除脑干深部肿瘤。
对于肿瘤进展的患者，是否行放化疗或再次手术仍存争议 [22,24]。目前，放化疗不是脑干GG的标准治疗,有学者认为GG对放疗不敏感 [10,18]。本组MRI显示进展的患者不一定伴随临床症状恶化，所以密切观察是明智的选择。如果患者一般情况较好，也可行二次手术 [19]，但是目前尚无系统评估复发肿瘤二次手术风险和疗效的报道。
综上所述，脑干GG的病程较长，大部分脑干GG的临床和MRI具有特征性，与其他脑干胶质瘤相比，脑干GG术后长期预后较好。本病首选显微外科手术切除，手术方案取决于肿瘤的生长方式和部位。对于外生型肿瘤，可行手术全切除或次全切；对于内生型肿瘤，手术目的是缓解症状而非全切除；对于内生-外生型肿瘤，应尽量切除外生肿瘤部分，内生部分不应勉强切除。术后不伴有临床症状加重的短期复发患者应密切观察。
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