乙肝特殊人群的抗病毒治疗

1.    慢乙肝合并肾脏疾病的患者

1)    慢乙肝患者更易发生肾损伤：

我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的中高流行区[1]，目前约有9300万人为慢性乙肝病毒感染[2]；与此同时，慢性肾脏病也是我国重要的公共卫生问题之一，据统计我国约有1.2亿慢性肾脏病患者[3]。不管是临床还是实验室研究，都提示这两种慢性疾病之间存在关联，HBV感染可能会损伤肾脏功能。

① 有一项研究对乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性患者的肾脏疾病发生情况进行了评估，研究结果发现有64.6%的患者伴有肾脏疾病[4]。

② 另外，最近中国一项大型研究结果提示，慢性乙型肝炎病毒感染的患者发生慢性肾脏病的风险会明显增加，与乙肝病毒表面抗原阴性的患者相比，表面抗原阳性感染者的慢性肾脏病发病风险增加了37%，其中，对男性的威胁更大，风险可增加77%[1]。值得注意的是，随着病情的进展，如果感染者发展为慢性肝炎或者肝硬化，并且基线接受了治疗，那么这些患者的慢性肾脏病发病风险会增加近4倍[1]。

2)    HBV感染者发生慢性肾脏疾病的风险会增加，但其中的关联机制尚不明确。另外，绝大多数慢乙肝患者需要接受长期抗病毒治疗，部分患者甚至需要终身治疗，有些抗病毒治疗药物具有潜在的肾毒性，长期使用可能会引起患者发生“药物性肾损伤“[1]。所以，为了有效降低慢性肾脏疾病风险，慢性HBV感染者必须重视对肾脏的保护。

① 其中最重要的方法就是规范诊治，使用抗病毒药物治疗不仅可以有效地抑制乙肝病毒复制，控制疾病进展，而且也是治疗乙型肝炎相关肾病不可缺少的措施之一。

② 因为有些抗病毒药物具有潜在的肾毒性，所以，另一个需要特别注意的是抗病毒治疗药物的选择。目前我国用于慢乙肝抗病毒治疗的药物主要有干扰素和核苷类药物，其中核苷类药物又分为拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦酯等。

Ÿ   干扰素不良反应较多，合并慢性肾病的慢乙肝患者对于干扰素的耐受性很差，相对疗效也较差，近年来已经被核苷类药物取代[5]。

Ÿ   对于已经合并慢性肾脏疾病的患者，或有慢性肾脏疾病高危因素的患者（例如，高血压、糖尿病、老年人等）优先推荐恩替卡韦或替比夫定进行抗病毒治疗[2]。恩替卡韦的抗病毒作用强，耐药屏障高，肾安全性好[5]；如选用替比夫定，则另外需要关注其长期治疗耐药情况的发生。

Ÿ   阿德福韦酯和替诺福韦酯有潜在的肾毒性，所以虽然替诺福韦酯具有强效低耐药的特点，但有肾脏基础疾病的或有肾功能损伤高危因素的慢乙肝患者应尽可能避免使用[2]。

2.    老年患者

老年慢乙肝患者的治疗与一般慢乙肝患者的抗病毒治疗方案基本一致[2]，但是相较于年轻人，老年慢乙肝患者大多机体抵抗力较差，且常合并多种系统疾病，如高血压、糖尿病、心脑血管疾病、骨质流失等，所以在选择抗病毒治疗药物时需要综合评估治疗意愿、治疗风险与获益等情况。

1)    干扰素虽然治疗疗程短，但副作用明显，老年人相对耐受较差，而且老年人常有糖代谢异常或心血管异常等问题，应谨慎使用干扰素[2]。

2)    核苷类药物是口服用药，一天一片，比较方便，副作用少，更适合老年患者使用。但因为每位老年患者之间存在个体差异，每种药物的安全性之间也各不相同，所以选择合适自己的核苷类药物又另有讲究：

Ÿ   恩替卡韦和替诺福韦酯均属于强效低耐药的核苷类药物，专家共识优先推荐老年慢乙肝患者使用恩替卡韦或替诺福韦酯进行抗病毒治疗[6]。

Ÿ   但是替诺福韦酯有潜在的肾毒性[7]，对已经存在肾功能减退的老年患者来说并不理想，不适合长期使用。合并高血压或糖尿病的老年患者，出现肾功能损伤的几率高，对这类有肾损伤高危风险的老年患者替诺福韦酯也并不适合长期使用。恩替卡韦肾脏安全性好，对于已经存在肾功能减退（或肾脏疾病）或有肾损伤高危风险的老年患者更为合适。

Ÿ   另外替诺福韦酯还可能增加骨质疏松、骨软化风险[7]，对本来就有骨质流失问题的老年人来说，同样不适合长期使用。恩替卡韦长期使用不会增加骨质疏松等风险，比较适合老年慢乙肝患者长期使用。

3.    儿童患者

不论成年人还是儿童，慢性乙型肝炎治疗的核心是抗病毒治疗，但有人却认为抗病毒药物对儿童副作用太大，不敢去治疗，反而耽误了孩子病情。那么，儿童慢性乙肝感染者到底该不该治疗呢？

1)    大部分的儿童乙肝病毒感染者不需要治疗：

儿童慢性乙肝病毒感染通常属于免疫耐受期[2]，大多不主张过早开始抗病毒治疗，但是要积极随访，以免忽视疾病进展等情况。

2)    什么情况下需要进行抗病毒治疗？

少数儿童，尤其是有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史者，可能很早就出现肝功能异常，肝病进展，甚至发展成肝硬化，这些患儿应该及时开始抗病毒治疗[2]。

3)    儿童慢乙肝治疗抗病毒药物如何选择？

对于需要进行抗病毒治疗的患儿，选择药物的时候需要考虑长期抗病毒治疗的安全性和耐药性问题[2,6]。目前美国FDA批准用于治疗儿童乙肝的抗病毒药物有普通干扰素、拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦酯[2,6]。

① 普通干扰素适用于2岁以上的患儿，但普通干扰素的副作用较多，有效率低，且需要频繁注射，容易给幼小的儿童身体和心理上造成伤害[5]。

② 对于口服抗病毒药物，2~11岁的患儿可选用恩替卡韦，12~17岁患儿可选用恩替卡韦或替诺福韦酯[2,6]。

Ÿ   恩替卡韦和替诺福韦酯属于高效低耐药的核苷类药物，强效抗病毒的同时，长期治疗也不容易发生耐药[8]。

Ÿ   而拉米夫定的抗病毒效果较差，长期应用容易发生耐药[8]。

③ 但需要注意的是，替诺福韦酯和阿德福韦酯具有潜在的肾毒性，可能造成儿童血磷降低，影响儿童骨骼发育，应该注意监测[5]。

4.    HBV相关失代偿期肝硬化患者

慢乙肝患者随着病情进展可能会出现肝硬化、肝衰竭、甚至肝癌。

1)    失代偿期肝硬化患者是指肝功能分级为B或C级以及出现肝性脑病、腹水或食管胃底静脉曲张破裂出血等并发症的肝硬化患者[6]。一般建议失代偿期肝硬化患者只要能检测出HBV DNA就应进行抗病毒治疗[6]。这类患者抗病毒疗程往往较长，大部分患者需要终身治疗[6]。

2)    失代偿期肝硬化患者应用干扰素治疗可能导致患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应，一般不建议此类患者使用干扰素进行抗病毒治疗[6]。

3)    这类患者优先推荐选择强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦酯单药治疗[6]。

5.    HBV相关肝衰竭患者

1)    在中国，HBV感染是引起肝衰竭的主要病因之一，HBV相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭[6]。

2)    对表面抗原阳性或HBV DNA阳性的急性和亚急性肝功能衰竭患者应尽早应用核苷类药物进行抗病毒治疗；对于慢加急或慢性肝衰竭的患者只要HBV DNA阳性就应进行抗病毒治疗[2]。抗病毒治疗可以改善HBV相关肝衰竭患者病情，提高生存率[6]。建议首选恩替卡韦或替诺福韦酯抗病毒治疗[6]。

6.    肝细胞癌患者

1)    肝细胞癌患者只要HBV DNA阳性，均应进行抗病毒治疗[6]。抗病毒治疗可以抑制HBV抑制、改善患者肝功能，减少或延缓肝细胞癌复发，延长患者生存时间[6]。

2)    HBV相关肝细胞癌患者应在恰当选择肝细胞癌治疗措施的基础上积极进行抗病毒治疗，建议优先选择恩替卡韦或替诺福韦酯[6]。

慢乙肝患者还存在很多种特殊情况，如肝移植患者、合并丙肝或合并HIV感染的患者、在接受免疫抑制剂治疗的患者等等，这些慢乙肝患者的治疗都需要和专业医生的帮助下，制定适合自己的治疗方案。

参考文献：

1.      Jiahui Si, et al. Chronichepatitis B virus infection and risk of chronic kidney disease: apopulation-based prospective cohort study of 0.5 million Chinese adults. BMCMedicine (2018 ) 16:93

2.     中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。临床肝胆病杂志。2015,31（12）：1941-60.

3.     陈伟伟，高润霖，刘力生等。《中国心血管报告2015》概要。中国循环杂志。2016，31（6）：521-8.

4.      Amet S, Bronowicki J P, ThabutD, et al. Prevalence of renal abnormalities in chronic HBV infection: The HARPEstudy[J]. Liver International, 2014.

5.     蔡浩东主编. 带你读懂2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》. 中国医药科技出版社.

6.     慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会。慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2015年更新。中国肝脏病杂志（电子版）。2015,7（1）：115-22.

7.     抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家委员会。抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家共识。中国肝脏病杂志（电子版）。2016,8（3）：10-4.

8.     参加乙型肝炎耐药讨论会专家。核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理。中国实用内科杂志。2013,33（1）：82-91.