正文
血小板减少症是慢性肝病患者最常见血液学并发症[1]。因不同研究中血小板减少定义界值不同和患者群体的多样性，文献报道慢性肝病相关血小板减少症患病率介于慢性肝病非肝硬化患者的6%至肝硬化患者78%之间[2-3]。
慢性肝病相关血小板减少症发生是多种病理生理机制共同作用的结果。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）水平降低，肝细胞癌化疗、过量饮酒、抗病毒治疗导致的骨髓抑制，门静脉高压继发脾功能亢进，抗血小板抗体生成都可能导致慢性肝病患者血小板减少[4]。血小板脾隔离和肝脏合成TPO降低是肝硬化患者血小板减少的主要原因[4-6]。
通常情况下，血小板计数<50×10⁹/L时，即存在皮肤、黏膜出血的危险性；血小板计数<20×10⁹/L时，有自发性出血的高度危险性；血小板计数<10×10⁹/L时则有极高度危险性。虽然临床上慢性肝病合并血小板减少症患者明显自发性出血并不常见，但肝硬化患者在诊断和治疗期间经常需要进行侵入性的检查和/或治疗操作，血小板减少可能加重手术或创伤性出血，增加临床诊疗的难度，导致治疗推迟，甚至取消。Giannini等[7]进行的研究显示：肝硬化伴严重血小板减少症（PLT≤75×10⁹/L）患者侵入性操作相关（操作期间及操作后）出血发生率更频繁（31%对比0，P = 0.008）。Li等[8]开展的回顾性研究显示，肝硬化伴严重血小板减少症（PLT≤50×10⁹/L）患者侵入性操作后大出血事件发生率更高（4.9%对比1.6%，P = 0.008）。Golriz等[9]分析了术前血小板计数对扩大肝切除术后不良结局的预测价值，多变量分析显示，血小板减少（PLT≤150×109/L）是肝切除术后肝衰竭（OR = 4.4，95%CI：1.3~15.0，P = 0.020）和30天死亡（OR = 4.4，95%CI：1.1~18.8，P = 0.043）的独立预测因素。
目前慢性肝病相关血小板减少症的干预措施包括血小板输注，脾动脉栓塞和脾切除等。TPO受体激动剂的获批上市，丰富了慢性肝病相关血小板减少症的治疗选择。本文综述了目前慢性肝病相关血小板减少症的治疗方案，探讨了其局限性，并就慢性肝病相关血小板减少症的管理提出改进策略。
慢性肝病相关血小板减少症非药物治疗
1．血小板输注：
血小板输注是目前严重血小板减少症患者行择期侵入性操作时的主要临床干预措施，然而，血小板输注面临升血小板效应短暂，输注反应，产生抗血小板抗体，保存时间短等问题，限制其临床应用[1]。目前，关于慢性肝病相关血小板减少症行侵入性操作时，预防性血小板输注阈值尚存争议。已发表文献中侵入性操作或手术前的血小板计数推荐阈值差异较大，且常取决于手术的感知风险和患者类型[1]，预防性输注的合理阈值有待进一步研究。目前国内外普遍认为，检测并连续监测血小板计数对判定肝硬化患者有无出血倾向具有一定意义，血小板计数（20~100）×10⁹/L，一般不需要输血小板治疗，但血小板计数<20×10⁹/L应输血小板进行治疗，如果肝功能严重受损，伴有较多渗血，需进行操作，硬膜外麻醉或大手术，血小板计数（20~100）×10⁹/L患者，仍可能需要输注血小板[10]。
2．脾切除：
腹腔镜脾切除术面临较大的门静脉和/或脾静脉血栓形成和出血等并发症风险，开放性脾切除术的并发症发生率更高。目前，由于缺乏支持性证据和较高的并发症发生率，已不再推荐开腹脾切除术，腹腔镜脾切除术的使用仍存在争议[1-2]。张效东等[11]回顾性总结7例慢性丙型肝炎患者或肝硬化患者，行开腹病理性脾切除术，纠正外周血血小板减少，术后7例患者血小板均显著上升，血小板从术前的平均50.1×10⁹/L升至术后的492.3×10⁹/L。
3．部分脾动脉栓塞：
部分脾动脉栓塞术（partial splenic artery embolization，PSAE）相比腹腔镜脾切除术在改善血小板计数方面疗效相当，但败血症和死亡风险更低，术后出血发生率低，报告的并发症有肺炎，腹膜炎，脾脓肿和门静脉血栓形成[1-2]。Abdella等[12]通过10例慢性肝病合并脾功能亢进伴血小板减少症患者评估PSAE的疗效和安全性，较治疗前患者血小板计数显著提升[中位血小板计数134.5×10⁹/L，范围：（71.5~164.0）×10⁹/L]，但所有患者均出现栓塞后综合征，分别有6例和5例患者出现左侧胸腔积液、腹水增加或新发腹水。Kim等[13]开展一项病例对照研究，纳入90例肝细胞癌（HCC）合并重度血小板减少症（血小板计数<50×10⁹/L）患者，18例接受PSE联合经导管动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE），72例接受TACE治疗，PSE联合TACE有效诱导和维持长期血小板减少症改善，减少血小板输注需求。
4．射频消融：
射频消融（radiofrequency ablation，RFA）相比PSE具有并发症发生率低，操作方便等优势，脾脏消融体积>70%在维持血小板计数方面具有较好的效果，次优消融可导致血小板计数不稳定[2]。Feng等[14]比较了RFA和脾切除术在减少肝硬化所致脾功能亢进复发方面的疗效，两组术后血小板计数均获得快速提升，至术后48个月，降至基线水平，进一步分析认为脾脏消融体积50%以上，尤其是>70%，脾功能亢进能够得到较好控制，但考虑风险与获益的平衡，理想的脾脏消融体积应尽可能在50%~70%之间。
5．经颈静脉肝内门体静脉分流术：
经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS）的优点是微创，但可发生分流道再狭窄或闭塞和肝功能受损及肝性脑病，且无法持续改善慢性肝病相关血小板减少症[2]。Massoud等[15]评估TIPS对肝硬化相关血小板减少症（血小板计数< 150×10⁹/L）的疗效，46%（34/74）患者血小板计数显著增加，平均增幅22%（P < 0.0005）。Barney等[16]进行一项回顾性研究，评估TIPS对肝硬化患者的血小板计数的改善，TIPS术后3个月血小板计数平均增加11.25×10⁹/L，12~14个月恢复至基线水平。
慢性肝病相关血小板减少症药物治疗
1．重组人白介素-11：
目前，国内上市的重组人白介素-11（rhIL-11）仅获批用于实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗。刘保文等[17]开展的一项研究纳入肝硬化脾功能亢进所致血小板减少症（血小板计数≤75×10⁹/L）患者66例，其中42例接受皮下注射rhIL-11 3 mg/次，每日1次，平均治疗时间（6.82±3.51）d，治疗结束后血小板计数平均升高幅度仅为（5.95±12.31）×10⁹/L。
2．重组人血小板生成素：
重组人血小板生成素（rhTPO）和聚乙二醇化人重组巨核细胞生长因子（Peg-rHuMGDF）因中和抗体导致受试者血小板减少，国外开发被迫终止，未获FDA批准上市[3]。国内上市的rhTPO适用于实体瘤化疗后所致的血小板减少症和原发性免疫性血小板减少症。刘保文等[17]开展的研究中24例患者接受皮下注射rhTPO 15 000 μg/次，每天1次，平均治疗时间（8.33±2.73）d，治疗结束后血小板计数平均增幅为（45.92±37.47）×10⁹/L。
3．TPO受体激动剂：
TPO受体激动剂与内源性TPO结合相同的受体，但小分子TPO受体激动剂与内源性TPO结合位点不同，这种协同作用有助于巨核细胞的成熟和血小板生成[1]。目前，已有多个TPO受体激动剂获FDA批准用于血小板减少症的治疗，包括罗米司亭，艾曲泊帕，阿伐曲泊帕，芦曲泊帕，其中艾曲泊帕和阿伐曲泊帕已在国内获批上市。
4．罗米司亭：
罗米司亭是一种Fc-肽融合蛋白，注射给药，与内源性TPO无氨基酸同源性，机制类似于内源性TPO，目前被FDA批准用于免疫性血小板减少症的治疗。Moussa等[18]评估了35例HCV感染相关血小板减少症（血小板计数<50×10⁹/L）患者术前使用罗米司亭（2 mg/kg，每周1次）的疗效和安全性，结果发现33/35例患者血小板计数≥70×10⁹/L并接受了手术，起始罗米司亭治疗后1~1.5周血小板计数出现增加，18 ~ 39 d达峰值，峰值范围（73~240）×10⁹/L[24]。
5．艾曲泊帕：
艾曲泊帕为小分子TPO受体激动剂，口服给药，需空腹，与TPO受体跨膜区域相互作用，诱导骨髓祖细胞增殖和分化，增加血小板生成。目前被FDA批准用于免疫性血小板减少症，HCV相关血小板减少症以便起始和维持干扰素为基础的治疗和再生障碍性贫血的治疗。FDA黑框警告艾曲泊帕存在肝失代偿和肝毒性风险。
Afdhal等[19]开展一项Ⅲ期试验，评估艾曲泊帕用于择期行侵入性操作的慢性肝病相关血小板减少症患者的疗效和安全性，艾曲泊帕相比安慰剂显著降低操作前至之后7 d血小板输注患者比例，无需血小板输注比例分别为72%和19%（P < 0.001）,起始艾曲泊帕治疗后至2周血小板计数持续增加，侵入性操作后4周中位血小板计数恢复至接近基线水平。但是6例接受艾曲泊帕治疗的患者发生门静脉血栓事件，导致研究提前终止。
6．阿伐曲泊帕：
阿伐曲泊帕为小分子TPO受体激动剂，口服给药，但与艾曲泊帕不同，其不受饮食的限制，进食时服用反而降低变异性，目前阿伐曲泊帕已获FDA和NMPA批准用于择期行侵入性检查或手术的慢性肝病相关血小板减少症和免疫性血小板减少症的治疗。ADAPT-1和ADAPT-2是两项设计完全相同的随机，双盲，安慰剂对照，Ⅲ期试验，分别纳入231例和204例患者，基于基线血小板计数，分为低基线血小板计数队列（< 40×10⁹/L）或高基线血小板计数队列（40×10⁹/L~50×10⁹/L），各队列按2：1随机接受阿伐曲泊帕（低基线血小板计数队列60 mg/d；高基线血小板计数队列40 mg/d）或安慰剂治疗，每天1次，餐时服用，连续服用5 d。ADAPT-1研究显示：低基线血小板计数队列和高基线血小板计数队列患者，阿伐曲泊帕治疗后无需血小板输注或任何因出血抢救患者比例（主要终点）分别为65.6%和88.1%，均显著高于安慰剂组（22.9%和38.2%，P < 0.001）。ADAPT-2研究显示：低基线血小板计数队列和高基线血小板计数队列患者，阿伐曲泊帕治疗组主要终点事件患者比例分别为68.6%和87.9%，亦显著高于安慰剂组（34.9%和33.3%，P < 0.001），此外，两项研究不同队列阿伐曲泊帕组相比安慰剂组侵入性操作当天血小板计数≥50×10⁹/L患者比例更高，基线至侵入性操作当天血小板计数增幅更大[20]。
7．芦曲泊帕：
芦曲泊帕亦是小分子TPO受体激动剂，目前获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于择期行侵入性操作的成人慢性肝病相关血小板减少症的治疗。两项随机，双盲，安慰剂对照试验评估了芦曲泊帕用于择期行侵入性操作的慢性肝病相关血小板减少症的疗效和安全性，L-PLUS-1和L-PLUS-2研究分别纳入96例和215例慢性肝病相关血小板减少症（血小板计数低于50×10⁹/L）患者，L-PLUS-1研究中，芦曲泊帕和安慰剂组择期行侵入性操作前无需血小板输注的患者比例分别为79.2%和12.5%（P < 0.000 1）[21]，L-PLUS-2研究中，芦曲泊帕和安慰剂组择期行侵入性操作前无需血小板输注且避免因出血抢救的患者比例分别为64.8%和29.0%（P < 0.000 1）[22]。
TPO受体激动剂的门静脉血栓形成风险
接受TPO受体激动剂治疗的慢性肝病患者中已有门静脉血栓形成的报道[17]。Loffredo等开展了一项Meta分析，评估TPO受体激动剂相比安慰剂用于慢性肝病合并血小板减少症患者是否增加门静脉血栓形成风险，研究纳入4项研究，1 953例患者，未发现TPO受体激动剂治疗组相比安慰剂组门静脉血栓事件发生率差异有统计学意义（OR：2.8；95%CI：0.97~8.16；P = 0.055），但艾曲泊帕的使用与门静脉血栓事件发生存在显著相关性（OR：3.8；95%CI：1.14~13.2；P = 0.03），且慢性肝病患者艾曲泊帕治疗后相比安慰剂动静脉血栓事件发生率亦显著增加（OR：3.4；95%CI：1.5~7.7；P = 0.003），分析认为更低剂量TPO受体激动剂，并获得更加安全的血小板计数，如血小板计数<200×10⁹/L，可能有助于降低门静脉血栓形成风险，由于艾曲泊帕与更频繁的血栓事件发生相关，应谨慎使用[23]。
慢性肝病相关血小板减少症管理策略
除血小板输注外，脾切除、部分脾动脉栓塞等是慢性肝病相关血小板减少症主要治疗选择，然而手术操作往往面临更高的并发症，甚至死亡风险，上述非药物干预措施仍存在一定争议。如今，TPO受体激动剂已被用于慢性肝病相关血小板减少症的治疗[1]。鉴于新干预措施可供临床选择，现提出慢性肝病相关血小板减少症临床处理的建议（图1）。若血小板减少主要由于血小板脾隔离所致，PSAE、腹腔镜脾切除是有效的治疗选择，具体选择何种治疗措施则要基于患者的脾脏体积、治疗目的（血小板计数需要增加的幅度）以及身体状态等综合考虑。TPO水平降低也是导致慢性肝病患者血小板减少的重要原因，使用TPO受体激动剂能够以较低的并发症发生率提升血小板计数[1]。
总结
血小板减少症在慢性肝病患者中非常常见，通常是侵入性操作出血的风险预测因素。目前慢性肝病相关血小板减少症的目标干预值尚未明确，但血小板计数大于50×10⁹/L被视为临床上大部分侵入性操作实施的前提条件。应根据血小板减少症的潜在病因、即将进行的择期操作类型以及出血风险评估制定个体化方案。本文推荐的管理策略仍然提倡对血小板计数大于50×10⁹/L患者以监测为主，除非出现大出血或实施较大型手术，对于血小板计数小于50×10⁹/L患者可选择TPO受体激动剂，与血小板输注相比，其在血小板减少症的围手术期管理方面具有口服、可门诊给药和较少并发症的优点。
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