原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，其病死率居恶性肿瘤第4位。肝细胞肝癌（简称肝癌）约占 原发性肝癌的80%，由于其发病隐匿、发展迅速，肝癌患者早期症状不典型，确诊时一般处于中晚期，基本丧失了根治性治疗机会或预后不佳。近年来，基于靶向免疫检查点抑制剂的肿瘤免疫治疗取得了重要进展，PD-1/PD-L1抗体治疗成为肿瘤领域最具潜力的新型疗法。然而，近期临床试验结果表明，PD-1抗体单药治疗肝癌并未达到预期终点。因此，寻求更好的肝癌免疫治疗策略并阐明相关机制具有重要意义。
2021年1月10日，美国Rutgers肿瘤研究所Bing Xia教授团队（第一作者Hui Ma）在Hepatology杂志在线发表题为Disrupted BRCA1-PALB2 Interaction Induces Tumor Immunosuppression and T-Lymphocyte Infiltration in Hepatocellular Carcinoma Through cGAS-STING Pathway的论著，阐述了肝癌细胞DNA损伤可以重构肿瘤免疫微环境，进而提升免疫检查点抑制剂疗效的相关机制。
研究人员在一种同源重组关键蛋白PALB2突变导致的DNA损伤修复缺陷小鼠中观察到，该小鼠肝癌的发生风险显著提高，且其肿瘤组织中存在显著的T淋巴细胞浸润现象。通常情况下，CD8+ T淋巴细胞具有杀伤清除肿瘤细胞的能力，DNA损伤修复缺陷的肝癌组织不断增长且伴有显著的T淋巴细胞浸润提示此类肝癌组织存在免疫抑制现象。
为了探究同源重组修复缺陷的肝癌组织存在肿瘤免疫抑制和T淋巴细胞浸润现象的分子机制，研究人员在肝癌细胞中敲除PALB2，发现细胞DNA双链断裂显著增加，导致细胞质中存在较多的双链DNA积累，胞质DNA可进一步活化cGAS-STING通路，促进I型干扰素的分泌，诱导肝癌组织表达PD-L1，造成肿瘤免疫抑制。随后，研究人员将肝癌细胞与抗原呈递细胞共培养，发现PALB2敲除的肝癌细胞也可活化抗原呈递细胞内的cGAS-STING通路。抗原呈递细胞内cGAS-STING通路的活化可募集大量T淋巴细胞。这些发现提示由同源重组修复缺陷所致的DNA损伤引起cGAS-STING通路的活化是肿瘤免疫微环境重构的重要分子机制。
研究人员在小鼠肝细胞癌组织中证实，相较于野生型肿瘤，同源重组修复缺陷的肝癌组织的cGAS-STING通路及PD-L1蛋白表达水平升高，且这部分肝癌对PD-1抗体免疫治疗具有更好的反应。这表明，诱导肝癌DNA损伤活化cGAS-STING通路，进而重构肿瘤免疫微环境，或将成为提升免疫检查点抑制剂疗效的新策略。
原文链接：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32335
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