华中科技大学宁琴/罗小平等发现慢性乙型肝炎持久功能性治愈相关的生物标志物

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部分慢性乙型肝炎 (CHB) 患者在基于聚乙二醇干扰素 α (Peg-IFN-ɑ) 的治疗后失去乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的功能性治愈可以持续。本研究旨在确定与持久功能性治愈相关的生物标志物，并剖析潜在的免疫机制。

2022年2月8日，华中科技大学宁琴，罗小平及Yan Weiming共同通讯在Journal of Hepatology （IF=25）在线发表题为“End-of-treatment HBcrAg and HBsAb levels identify durable functional cure after Peg-IFN-based therapy in patients with CHB”的研究论文，在 ANCHOR 研究中的 257 名核苷（酸）类似物（NUC）抑制的 CHB 患者中，80 名患者被随机分配到基于 Peg-IFN 的 96 周治疗和 24 周的停药随访。反应定义为治疗结束 (EOT) 时 HBsAg 消失或出现乙型肝炎表面抗体 (HBsAb)。持续缓解 (SR) 或持久功能性治愈定义为在随访结束 (EOF) 时出现或不出现 HBsAb 的持续 HBsAg 消失。

80 名患者中有 36 名 (45.0%) 在 EOT 时达到了反应。58.3% (21/36) 的响应者在 EOF 维持 SR。EOT 时的定量乙型肝炎核心相关抗原 (qHBcrAg) 和 HBsAb 与 SR 相关，AUROC 分别为 0.697 (0.512-0.882, p=0.047) 和 0.744 (0.573-0.915, p=0.013)。EOT 时 HBcrAg<4 log₁₀U/mL 和 HBsAb>2 log₁₀IU/L 对 SR 的阳性预测值为 100%，AUROC 为 0.822（0.684-0.961，p=0.001）。这些患者的 HBV 包膜特异性 CD8⁺ T 和 B 细胞比例保持不变，Peg-IFN-ɑ 停药后 T 滤泡辅助细胞的比例显著增加，EOF 时 HBV 聚合酶特异性CD8⁺ T 和 CD86⁺ CD19⁺ B 细胞的比例显著增加。

总之，该研究发现EOT 时较低的 HBcrAg 和较高的 HBsAb 水平与持续的细胞和体液免疫反应相关。它们可用于识别可能在基于 Peg-IFN 的治疗后实现持久功能性治愈的患者。

长期核苷（酸）类似物（NUC）治疗可实现对乙型肝炎病毒（HBV）复制的持续抑制，但仍不理想。乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 丢失伴或不伴血清转化为乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 被认为是慢性乙型肝炎 (CHB) 的一种功能性治愈和抗病毒治疗的理想终点。一系列随机对照试验报告称，在接受长期 NUC 治疗的病毒抑制 CHB 患者（NUC 抑制 CHB 患者）中序贯聚乙二醇干扰素 α (Peg-IFN-ɑ) 治疗可显著增加 HBsAg 消失率至 8.5%，并且在选定的患者中超过 20%。

一项平行的免疫学研究表明，对 Peg-IFN-ɑ 的成功反应与受损的先天免疫和适应性免疫的早期恢复相关。在 48 周的停药随访期间，85.7% 的患者以 Peg-IFN 为基础的方案诱导的 HBsAg 消失是持久的。治疗前 低HBsAg 水平可预测治疗引起的 HBsAg 消失。然而，与持续的非治疗 HBsAg 消失相关的因素仍然不确定。可靠的生物标志物对于识别可能成功停止治疗并维持功能性治愈的反应者至关重要。

乙型肝炎核心相关抗原 (HBcrAg) 由三种相关蛋白组成，它们共享相同的 149 个氨基酸序列，包括乙型肝炎核心抗原、乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 和由 HBV 的前核心/核心基因编码的 p22cr 蛋白。在初始 CHB 患者中，HBcrAg 水平与血清 HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和肝内共价闭合环状 DNA (cccDNA) 水平呈正相关。HBcrAg 可能比 HBsAg 更准确地反映 cccDNA 转录活性并预测治疗反应和治疗停止后的复发。然而，迄今为止，很少有研究关注 HBcrAg 与基于 Peg-IFN 的治疗后持久功能性治愈之间的关联。

文章模式图（图源自Journal of Hepatology ）

HBsAb 可以通过抗体介导的清除循环 HBsAg为总体健康的人群提供长期保护。如果供体先前产生了强烈的 HBsAb 反应，则接受肝移植的 HBV 感染患者的 HBsAg 清除速度更快。在少数患者中，基于 Peg-IFN 的治疗可能会诱导 HBsAb 血清转换。然而，目前尚不清楚 HBsAb 血清转换是否有利于停药后 HBsAg 消失的持久性。

在这项评估基于 Peg-IFN 的 96 周治疗对 NUC 抑制的 CHB 患者的疗效的前瞻性研究中，描述了治疗期间和治疗后 HBV 生物标志物的动态。该已经确定了与治疗反应相关的因素，特别是持久的功能性治愈。

80 名患者中有 36 名 (45.0%) 在 EOT 时达到了反应。58.3% (21/36) 的响应者在 EOF 维持 SR。EOT 时的定量乙型肝炎核心相关抗原 (qHBcrAg) 和 HBsAb 与 SR 相关，AUROC 分别为 0.697 (0.512-0.882, p=0.047) 和 0.744 (0.573-0.915, p=0.013)。EOT 时 HBcrAg<4 log₁₀U/mL 和 HBsAb>2 log₁₀IU/L 对 SR 的阳性预测值为 100%，AUROC 为 0.822（0.684-0.961，p=0.001）。这些患者的 HBV 包膜特异性 CD8⁺ T 和 B 细胞比例保持不变，Peg-IFN-ɑ 停药后 T 滤泡辅助细胞的比例显著增加，EOF 时 HBV 聚合酶特异性CD8⁺ T 和 CD86⁺ CD19⁺ B 细胞的比例显著增加。

总之，该研究发现EOT 时较低的 HBcrAg 和较高的 HBsAb 水平与持续的细胞和体液免疫反应相关。它们可用于识别可能在基于 Peg-IFN 的治疗后实现持久功能性治愈的患者。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)00066-6/fulltext#relatedArticles

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