机械取栓术可显著改善缺血性卒中患者预后，但该方法通常不用于体积≥70 ml的大核心梗死机械取栓，部分原因是担心梗死部位再灌注后的出血。然而，有荟萃分析提示大核心梗死的机械取栓与患者功能结局改善相关。
美国当地时间2022年2月9日，在新奥尔良举行的国际卒中大会上，日本研究者公布了RESCUE-Japan LIMIT试验结果，这是首次证明血管内治疗对大核心梗死有效的随机对照试验。其结果同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
血管内治疗适用的梗死体积上限是机械取栓的关键问题之一，该试验向解答这一问题迈进了一步。除RESCUE-Japan LIMIT之外，全球还有5项类似的大核心梗死临床试验正在进行。
《NEJM医学前沿》邀请领衔ANGEL-ASPECT研究的北京天坛医院神经介入中心主任缪中荣教授解读这项研究。
霍晓川，缪中荣*
首都医科大学附属北京天坛医院神经介入中心
*通讯作者
当前指南推荐适合机械取栓的人群为卒中发病后6小时内且Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）≥6分，对于6~24小时时间窗的研究也是纳入ASPECTS较低并且梗死体积较小的患者。对于ASPECTS<6分或核心梗死体积大于70 ml的患者，机械取栓的获益尚不明确，这也是目前研究的热点问题。
2022年2月9日，国际卒中大会（ISC）公布了RESCUE-Japan LIMIT研究结果，并在《新英格兰医学杂志》（NEJM）同步发表[1]，RESCUE-Japan LIMIT成为国际上首次证实大核心梗死取栓获益的随机对照试验（RCT）。
该研究在日本45家研究中心进行，共入组203例大核心梗死患者，其中1例患者退出试验，最终纳入血管内治疗组（机械取栓+药物治疗）100例，药物治疗组102例。既往数据表明ASPECTS 0~2分的患者预后极差，因此在RESCUE-Japan LIMIT研究设计中，大核心梗死患者被定义为ASPECTS 3~5分（CT或磁共振弥散加权成像[DWI]），时间窗6小时内，或者时间窗6~24小时且磁共振成像液体衰减反转恢复序列（FLAIR）无病灶的患者。
研究主要终点为90天预后良好（改良Rankin量表评分[mRS]，0~3分）。90天随访显示，血管内治疗组mRS 0~3分的患者比例为31%，而药物治疗组为12.7%（相对危险度[RR]，2.43；95% CI，1.35~4.37；P=0.002）。血管内治疗组的脑出血发生率为58%，药物治疗组为31.4%（P<0.001）。血管内治疗组和药物治疗组的症状性颅内出血（sICH）发生率分别为9% vs. 4.9%（P=0.25）。两组的死亡率分别为18%和23.5%（P=0.33）。去骨瓣减压治疗率分别为10%和13.7%（P=0.41）。
RESCUE-Japan LIMIT研究表明对于ASPECTS评分3~5分的患者，血管内治疗在功能性结局方面优于药物保守治疗。
该研究能以较少的样本量得到阳性结果，有以下几方面的特点值得思考：
1. 影像标准
该研究的纳入标准ASPECTS评分3~5分虽然是基于CT平扫或磁共振DWI，但在日本的急性缺血性卒中流程中，较为常用的影像检查是磁共振成像，所以入组患者中近90%使用的是DWI-ASPECTS。对于早期缺血性改变，DWI往往较CT更为敏感，因此能够较为精准地确定病变部位，但实际纳入患者如果使用CT评估，ASPECT评分可能更高。血管内治疗组和药物治疗组的基线梗死体积中位数分别为94 ml和110 ml，对于以体积作为大核心梗死的定义，具有很好的代表性。磁共振DWI影像的梗死病灶并非不能逆转，该研究通过有效开通血管的方式改善了大核心梗死患者的预后，提供了较为确实的临床证据。
2. 时间窗
入组患者有50%以上在发病4.5小时内，70%以上在发病6小时内，并且试验要求患者在随机分组后60分钟内实施治疗，这些因素是患者从快速开通血管获益的基础。对于发病6~24小时的纳入患者，该研究从影像学方面进行了严格要求，即DWI显影病变在FLAIR上无病灶（DWI与FLAIR错配）。一般而言，符合这一情况的梗死可考虑为新发梗死，多项研究以该方案纳入患者，这为发病时间较长的患者的取栓安全性提供了保障。
3. 研究终点
与以往前循环急性大血管闭塞RCT不同，该试验的主要终点是90天时mRS 0~3分的患者比例（血管内治疗组 vs. 药物治疗组，31% vs. 12.7%），而两组90天时mRS 0~2分的患者比例并无显著差异（14.0% vs. 6.9%）。但对于大核心梗死患者这类传统上不予取栓的人群，经过血管内治疗后神经功能达到mRS 3分已经是较为满意的结局。
在安全性终点方面，虽然血管内治疗组的症状性颅内出血发生率高于药物治疗组，但并没有显著差异（血管内治疗组 vs. 药物治疗组，9% vs. 4.9%；P=0.25），但两组的任何颅内出血发生率存在显著差异（58% vs. 31.4%；P<0.001）。虽然大核心梗死取栓并没有额外增加症状性颅内出血的风险，但任何颅内出血的增加也可能影响患者预后。因此，除了筛选可获益的大核心梗死患者，减少出血风险也是值得关注的重点。
大核心梗死患者通过血管内治疗恢复血流后，面临着更广泛区域的梗死组织再灌注。以往登记系统研究提示，串联病变及静脉溶栓等基线信息或治疗方案可能与大核心梗死术后出血相关。术中操作采取的技术方案，操作次数以及术后的抗栓及血压管理也是大家关注的内容，这都需要大核心梗死研究进一步的亚组分析提供临床证据。
取栓显著改善大核心梗死患者的预后，虽然整体出血风险提高，但并不代表出血影响了大核心梗死取栓的获益和推广。识别和有效管理术后出血，减少进展和加重，是临床实践的要点。
作者在NEJM论文的讨论部分提出了本研究的一些不足之处。日本的急诊评估流程习惯、DWI-ASPECTS评估方式对结果的影响和静脉溶栓习惯及剂量差异等因素都可能影响研究结果对于其它国家的适用性。但毕竟瑕不掩瑜，作为首个大核心梗死血管内治疗的RCT，RESCUE-Japan LIMIT已经通过强有力的临床证据填补了该领域空白。其阳性结果告诉我们，急诊取栓的适应证必将拓展，指南也注定会被改写。
目前除了RESCUE-Japan LIMIT以外，还有五项大核心梗死的研究正在进行之中。其中，TENSION [2]亦采用CT或DWI评估的ASPECTS 3~5分方式入组患者，LASTE [3]采用CT或DWI评估的ASPECTS 0~5分，TESLA [4]则单纯采用CT评估的ASPECTS 2~5分。SELECT2 [5]采用CT-ASPECTS 3~5分或梗死体积≥50 ml作为入组标准，笔者领导的ANGEL-ASPECT [6]也是采取低CT-ASPECTS 3~5分和大核心梗死体积（70~100 ml）双重入组标准。
这些研究采取不同的影像学入组标准，将陆续提供更多的临床证据，为大核心梗死取栓适应证的拓展提供依据。
参考文献
作者介绍
缪中荣，教授，主任医师，博士生导师。现任首都医科大学附属北京天坛医院神经介入中心主任，北京市第十五届人民代表大会代表，享受国务院政府特殊津贴人员。
霍晓川，医学博士，博士后，副主任医师。北京天坛医院，神经介入中心，副组长。中国卒中学会神经介入分会青委会委员，中国医师协会科普分会神经外科学组秘书长，北京医师协会神经介入医师分会青委会常委兼总干事，中国医师协会健康传播工作委员会第六批成员。《中国卒中杂志》编委，审稿专家。参与执笔《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》等多个专家共识、指南及教材。从事神经介入手术十余年，年手术量500台+。熟练掌握出血及缺血性脑血管病的介入治疗，发表SCI文章20余篇。
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