100年前，Warburg发现了肿瘤组织会发生代谢改变。70多年前，Sidney Farber发现用抗叶酸药物治疗儿童白血病。20年前，研究发现了致癌基因与新陈代谢的关系。然而在过去的十年里，靶向肿瘤代谢的治疗进展却很缓慢。只有少数基于代谢的抗肿瘤药物获批进入临床试验。针对肿瘤代谢的药物的开发通常没有把非肿瘤基质细胞和免疫细胞考虑在内，但是它们在肿瘤进展和维持中具有关键作用。通过探究免疫细胞代谢，则有可能避免在代谢药物开发过程中的不良肿瘤外靶向作用。因此在药物设计中必须顾及到肿瘤微环境中非肿瘤细胞与肿瘤细胞的代谢特点。
近日，Wistar 研究所和Ludwig肿瘤研究所的Chi V. Dang在Nature Reviews | Drug Discovery 上发表题为Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology 的综述文章。该综述总结了靶向肿瘤代谢的最新进展、里程碑级别的进步以及所遇到的挫折，并讨论了该领域未来的方向。
Sidney Farber于1948年在The New England Journal of Medicine上发表了他的开创性论文，他发现抗叶酸可以缓解儿童急性淋巴白血病，而在这之前，ALL普遍致命。在这篇文章发表的30年前，Otto Warburg发现肿瘤可以利用有氧糖酵解，可以将葡萄糖转化为乳酸，被称为“Warburg效应”。但是有氧糖酵解这一发现尚未在临床中得到成功利用。使用抑制糖酵解的2-脱氧葡萄糖还会诱发不良副作用，且治疗效果有限。Farber指出，在11名接受激活型叶酸治疗的儿童中，临床症状反而恶化。之后他与化学家Yellapragada Subbarow合作，合成了抗叶酸氨基蝶呤，并发现该抑制剂可以缓解儿童ALL，从而为肿瘤化疗奠定基础。目前，另一种叶酸拮抗剂甲氨蝶呤与I-天冬酰胺酶一起使用，治愈率高达90%。多种靶向核苷酸代谢的药物也已被批准用于临床。最近批准的靶向急性髓系白血病AML中突变异柠檬酸脱氢酶的药物是精准靶向肿瘤代谢的一个里程碑，这一药物也确立了代谢疗法行之有效。
Warburg和Farber的想法在1980年代逐渐被致癌基因和肿瘤抑制基因取代，这些被认为是人类肿瘤治疗的主要靶点。这个阶段分子生物学占据中心位置，靶向癌基因的肿瘤驱动力激起了研究兴趣。多种有效的靶向激酶的药物取代了对靶向代谢的关注。癌基因、肿瘤抑制因子和代谢之间联系的研究于1990年代开始出现，这也引发了对肿瘤代谢的重新关注。最近兴起的免疫疗法强调了肿瘤免疫微环境的重要性，这是肿瘤代谢中心，所有微环境中的细胞都与肿瘤生长有关。本综述涵盖了肿瘤代谢的基础知识，并总结了新进小分子药物研发。
代谢：基本概念与弱点
葡萄糖、氨基酸和脂肪酸代谢：葡萄糖是能量和生物合成碳骨架的主要来源。胰岛素和胰高血糖素是在进食和禁食状态下调节葡萄糖水平的主要分子。为了维持细胞稳态，葡萄糖通过糖酵解为丙酮酸。丙酮酸通过丙酮酸载体进入线粒体，在线粒体中通过三羧酸循环TCA进一步氧化。碳骨架和ATP由糖酵解和线粒体氧化代谢产生。线粒体丙酮酸载体具有肿瘤抑制作用，表明糖酵解在肿瘤发生中具有重要作用。氨基酸和脂肪酸也会被细胞吸收以维持功能和结构。必需氨基酸和非必需氨基酸通过转运蛋白进入细胞，用于碳代谢、核酸和蛋白质合成。支链氨基酸可以作为能量来源，通过线粒体支链a-酮酸脱氢酶复合物转化为酮酸，进入TCA循环进行氧化。脂肪酸和胆固醇在肝脏中包装并输送到外周组织以供摄取、储存或代谢。脂肪酸氧化是一种主要的能量来源。一个16碳脂肪酸完全氧化可以产生129个ATP分子，而一个葡萄糖产生38个ATP。
核苷酸合成：肿瘤细胞的增殖速度取决于TCA循环中间体介导的核苷酸合成、磷酸戊糖途径衍生核糖以及产生嘌呤和嘧啶核苷酸的氨基酸。Sidney Farber特别指出一碳代谢对于核酸合成至关重要。这些途径中包含了多个潜在治疗靶点。但是正常组织增殖也同样依赖于这些途径，因此骨髓抑制、胃肠道黏膜受损和脱发都是靶向核苷酸合成的化疗治疗常见的临床表现。在RAS-RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR信号驱动下，增殖细胞输入氨基酸等营养物质，激活mTORC1，诱导MYC和其他转录因子进行转录重编程，促进生长信号相关基因表达以及蛋白质和核糖体合成。癌基因驱动的肿瘤细胞生长相关基因是组成型表达。正常增殖细胞在感知营养缺乏时会停止增殖，退回G0/G1状态，而肿瘤细胞在营养缺乏时会发生死亡。
肿瘤细胞代谢的弱点：虽然肿瘤细胞更容易受到不同代谢途径的抑制，但是免疫细胞也会利用这些途径，尤其是激活的T细胞。特定的营养转运蛋白抑制会破坏抗肿瘤药物的靶向作用。CTL和NK细胞的代谢抑制会减弱其他靶向药物的肿瘤抑制作用。因此，在免疫系统的背景下研究靶向肿瘤代谢的治疗方法是最重要的。特别是对于如胰腺癌这样的实体肿瘤，其非肿瘤细胞比肿瘤细胞数量多。相比之下血液肿瘤，尤其是依赖代谢的快速增殖的急性白血病细胞。研究利用CRISPR-cas9 筛选已经发现了大量肿瘤细胞类型特异性弱点。整合代谢组学和CRISPR-cas9 筛选发现天冬酰胺合成酶是实体瘤细胞系的弱点，这也表明可以将I-天冬酰胺酶的治疗途径从ALL拓展到实体瘤。还值得注意的是饮食对肿瘤的影响。多项利用不同小鼠肿瘤模型的研究表明，饮食对于肿瘤代谢治疗敏感性方面至关重要，因为饮食会影响到营养物质可用性。
基于代谢的药物开发
靶向代谢需要考虑的一个关键因素是药物特异性。药物化学和结构生物学相结合，可用于开发高度特异性的药物，晶体学研究确定分子与靶标的相互作用。其中有几种高度特异性的代谢抑制剂，作用于催化位点和变构位点。代谢酶中普遍有的疏水口袋是靶向活性位点的一大挑战。但是因为肿瘤细胞会重构代谢途径，造成耐药性的产生，也会降低精准靶向治疗的效果。因此，联合疗法或阻断多种途径的治疗方法比单药治疗更具优势。基于代谢示踪的成像技术可以用于监测体内药物活性。靶向代谢药物的开发需要药物化学、结构生物学和药代动力学和药效学的结合。
代谢靶点
有氧糖酵解：抑制葡萄糖摄取是一种治疗方法。STF-31是一种抑制GLUT1的小分子抑制剂。体内实验已经证明其具有抗肿瘤效应，但是其具有脱靶效应。STF-31还可以抑制烟酰胺磷酸核糖转移酶NAMPT1，这也表明GLUT1不是唯一的抑制靶点。尽管有报道称乳酸也是肿瘤的重要能量来源，但这种说法还存在争议。有研究发现阻断SLC16A家族成员MCT1或MCT4会导致细胞内乳酸积累，从而减少NADH向NAD+再循环，并抑制糖酵解。因此抑制MCT1或MCT4可能具有抗肿瘤治疗作用。
谷氨酰胺代谢：谷氨酰胺的血浆丰度很高，比葡萄糖高十倍。谷氨酰胺通过ASCT2转运到细胞中，通过线粒体谷氨酰胺酶的脱氨作用转化为谷氨酸。再通过谷氨酸脱氢酶转化为a-酮戊二酸进入TCA循环。小鼠模型研究表明组织对谷氨酰胺的依赖具有选择性。因此靶向谷氨酰胺存在组织差异性。ASCT2拮抗剂V-9302具有体内抗肿瘤活性，可以通过增强T细胞活化抑制乳腺癌。V-9302联合谷氨酰胺抑制剂CB-839可以减少肝癌细胞生长。
脂肪酸合成：尽管一些肿瘤依赖于脂肪酸氧化，但是目前缺乏高度特异性的脂肪酸氧化抑制剂。本综述重点关注了脂肪酸和已开发到成熟的抑制剂。使用stomoxir抑制脂肪酸氧化具有脱靶效应，但是其对MYC诱导型乳腺癌小鼠具有抑制活性。ST1326抑制棕榈酰转移酶CPT1A对小鼠淋巴瘤模型具有抑制活性，但是是否存在脱靶效应还未知。
氨基酸代谢：临床上许多被批准的代谢药物多靶向核苷酸代谢，尤其是中断DNA合成。Sidney Farber开发的抗叶酸疗法是第一个靶向肿瘤代谢的疗法。近期对于一碳代谢的关注度开始上升。甲氨蝶呤靶向二氢叶酸还原酶DHFR，在肿瘤化疗的发展中起关键作用。培美曲塞出现较晚，靶向胸苷酸合成酶和甲酰胺核糖核苷酸转化酶，用于治疗非小细胞肺癌。
靶向肿瘤免疫代谢
肿瘤代谢领域的成功应用标志是FDA批准突变IDH2和IDH1抑制剂用于AML治疗。还有一些其他抑制剂在临床试验中以及等待批准中。但是这些药物对于肿瘤微环境可能产生的影响未知。本综述未涵盖靶向免疫细胞代谢的药物，它是一个新兴领域，为新的肿瘤代谢药物带来希望。对于代谢药物如何影响肿瘤免疫微环境还需要更多更深入的研究。肿瘤免疫微环境及其复杂，并且会随着各种细胞的组成而变化，这些细胞对肿瘤细胞的作用也较为复杂。肿瘤细胞可以产生免疫抑制代谢物，如腺苷、2-羟基戊二酸、乳酸和甲硫腺苷等，对肿瘤免疫治疗造成阻碍。不同类型的肿瘤免疫微环境组成也不一样，结缔组织增生性胰腺癌的基质细胞丰度高，白血病则是大量循环肿瘤细胞。基质细胞为肿瘤细胞提供营养物质，而免疫细胞如M2巨噬细胞和MDSC可以抑制CD8+CTL和NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应。靶向代谢治疗需要在肿瘤细胞和免疫细胞中找到协同的靶点，产生协同效应。因此研究靶向各种代谢酶如何影响T细胞功能至关重要。
未来方向
许多代谢酶已经被作为研究肿瘤靶向治疗的目标，但是特定肿瘤类型对抑制剂的反应性，单一药物或者联合其他治疗方法的反应性都有待阐明。但是靶向特定代谢酶，肿瘤代谢的可塑性也会成为一大挑战。无论未来的发展如何，致力于靶向肿瘤代谢，同时协同增强抗肿瘤免疫是最理想的结果。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41573-021-00339-6
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