2022年1月美国胃肠病学会首次发布了《慢加急性肝衰竭临床指南》[1],该指南综合了最新的慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)相关研究,总结了目前3个ACLF定义的特点,结合临床实际,提出了具有临床实践价值的推荐意见及核心观点,对指导ACLF临床诊疗管理具有非常重要的价值。
我国首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科(疑难肝病及人工肝中心)段钟平教授、陈煜教授等人对该指南提出的ACLF定义、推荐意见、核心观点、证据总结进行了翻译,同时对指南内容进行了解读[2]。《国际肝病》特此整理报道,前五期已分享指南亮点、ACLF的定义、推荐意见、核心观点、存在争议的问题和部分证据总结,本期将介绍最后一部分内容:非感染性诱发因素、治疗、具体治疗和移植以外的其他干预措施或器官支持的证据总结。
证据总结
(一)酒精性肝炎
酒精相关性肝炎(AAH)是全球ACLF发生的主要原因。EASL-CLIF联盟研究中的大多数ACLF患者的诱因为酗酒、AAH或感染。目前,尚不清楚酒精相关的ACLF是酒精相关性肝病的一种特殊形式,还是重度AAH晚期的一种表现。但重要的是要对AAH进行积极治疗以逆转ACLF。此外,酒精依赖症也需要治疗。
(二)药物性肝损伤
关于药物性肝损伤(DILI)诱发的ACLF的文献很少。在美国药物性肝损伤网络的数据库中,在1089例与DILI相关的肝损伤患者中,有107例患者死亡或需要进行肝移植,其中只有68例患者死亡的主要原因被认定为DILI,其中5例肝硬化基础的患者被指定为DILI相关的ACLF。但尚不清楚在存活的982例患者中,是否有人患ACLF并且存活下来。
(三)病毒性肝炎
在亚洲国家,HBV感染是肝硬化最常见的病因。因此,与乙型肝炎相关的ACLF在亚洲比在西方国家更为常见。尽管由于核苷(酸)类似物的不当停用、核苷(酸)类似物耐药以及化疗期间引起的HBV再激活很常见,但在大多数情况下,HBV爆发都是自发的。HBV爆发似乎在慢性肝病基础的患者中特别常见,尤其是在失代偿期肝硬化患者中。这些患者的肝细胞再生能力可能已经降低。当然,无论是新发病毒性肝炎感染还是叠加在其他慢性病毒性肝炎基础上的感染均可以诱发ACLF。临床医生需要警惕丁型肝炎病毒和乙型肝炎病毒感染之间的关系。
(四)外科手术
肝硬化患者的手术与术后失代偿的重大风险相关,并且可能导致部分患者进展为ACLF。因此,除非获益大于风险,否则通常不推荐手术。梅奥诊所的术后死亡风险计算法已经使用了十多年,并在其他研究人群中得到了验证(https://www.mayoclinic.org/medical-professionals/transplant-medicine/calculators/post-operative-mortality-risk-in-patients-with-cirrhosis/itt-20434721)。最近,宾夕法尼亚大学的VOCAL-PENN评分还考虑了手术类型(http://www.vocalpenncore re.com),并改善了对30天病死率的预测。然而,这些研究总是将死亡作为终点,而不是将急性肝功能失代偿(AD)或ACLF的发生发展作为终点。
最近一项单中心研究评估了接受手术治疗的肝硬化患者的预后,330例患者中,81例(24.5%)在手术后28天内发展为EASL-CLIF ACLF。进展为ACLF的患者年龄较大,基线CTP和MELD评分较高。腹部非肝脏手术中的ACLF发生率也很高。大部分患者发展为1级ACLF,最常见的器官衰竭是肾衰竭,定义为SCr>2.0 mg/dL。发生频率较低的其他器官衰竭为循环(25.9%)、呼吸(25.9%)、脑(13.6%)和肝衰竭(13.6%)。在长期随访中,越来越多的患者发展为ACLF,1年时有40%的患者发展为ACLF。AD和手术期间感染是术后发生ACLF的2个最主要因素。一旦发生ACLF,37%的患者得到改善,49%的患者病情稳定,而14%的患者恶化。预测ACLF发生后死亡风险的因素包括肝脏手术、碱性磷酸酶(>164 IU/L)和 MELD评分(>10)。
(五)非手术干预
来自EASL-CLIF联盟的CANONIC研究已经确定治疗性穿刺术和经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)是可能诱发入院肝硬化患者发生ACLF的非手术干预措施。然而,这些干预措施诱发ACLF的机制尚无详细报道。在使用TIPS处理门脉高压并发症时,ACLF的发展被认为可能是TIPS的并发症,因为这些患者会出现新发的HE和肝功能恶化。同样,尚无TIPS术后ACLF的发生率和预测因素的具体数据。据推测,TIPS置入后持续的细菌移位可能是驱动持续炎症反应触发ACLF的因素。事实上,全身炎症反应和细菌移位的标志物可以预测TIPS术后患者的病死率。
(一)一般治疗
肝硬化患者需要ICU治疗以获得衰竭器官支持。这种情况常发生在患重症AAH、感染或急性肝炎(通常是药物或病毒)叠加在慢性肝病上的患者中。无肝硬化的患者中,感染性休克的定义是在没有低血容量的情况下,需要以升压药维持平均动脉压(MAP)≥65 mmHg 和血清乳酸水平≥2 mmol/L(>18 mg/dl)。ACLF患者的重症监护包括早期目标导向治疗、液体复苏、就诊1 h内给予广谱抗生素、监测组织氧合、衰竭器官支持治疗(包括考虑人工肝支持)以及在有指征的患者中进行LT。
(二)营养支持
在缺乏数据的情况下,建议遵循已发表的肝硬化危重患者营养支持指南。建议每天保持35~40 cal/kg的热量摄入,包括每天1.2~2.0 g/kg的蛋白质摄入。如果患者靠口服不能满足营养需求,应使用肠内营养。对于使用肠内营养仍不能满足其营养需求或无气道保护的患者(如3~4级HE的患者),应考虑肠外营养。在接受肠内营养支持的重症AAH患者的随机对照试验中,4%的患者发生了吸入性肺炎,考虑与肠内营养有关。
白蛋白的使用
静脉注射白蛋白已被用于预防自发性细菌性腹膜炎(SBP)患者急性肾损伤(AKI)和肾功能衰竭的发生,也被推荐用于预防穿刺术后的循环功能障碍。由于肝硬化患者白蛋白水平降低和功能受损,并随着疾病的进展而不断恶化,因此除扩容以外,补充白蛋白还有其他的潜在益处。
(一)人工肝支持系统
各种体外非生物和生物人工肝支持系统已经尝试应用于ACLF的治疗。体外人工肝支持系统是一种简单的透析系统,可以从患者的血浆中去除水溶性和白蛋白结合的毒素。体外人工肝支持系统的模式有分子吸附再循环系统(MARS)和单向白蛋白透析。患者的血液被滤过到含有白蛋白的透析液中,以清除毒素。血浆分离透析和吸附(Prometheus)人工肝系统的工作原理略有不同。需要注意的是,这些体外人工肝支持系统只能发挥肝脏的解毒功能。
(二)粒细胞集落刺激因子
已有随机临床试验将粒细胞集落刺激因子(G-CSF)用于降低ACLF患者的病死率。一项纳入了亚洲(印度和中国)两项试验的荟萃分析发现,与52名对照组患者相比,50例接受了G-CSF治疗的ACLF患者短期病死率显著下降。治疗组的不良反应包括发热、带状疱疹复发、恶心和皮疹。虽然试验的结果显示了G-CSF的有效性,但试验样本量较小,并且主要纳入了HBV再激活诱发的ACLF或无脓毒症表现的AAH患者,因此这些结果在其他常见病因或诱因导致的ACLF中的推广有限。
(三)干细胞疗法
纳入4项随机对照试验和6项非随机临床试验(在中国、伊朗和瑞士进行)的荟萃分析评估了干细胞疗法对ACLF患者的疗效,结果显示在治疗12个月后,总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白和MELD评分总体下降,但INR无明显变化。目前尚无仅纳入随机对照试验的荟萃分析报道。这项荟萃分析的局限性包括高度异质性和多种干细胞/干细胞来源(单核细胞、间充质干细胞、脐带和骨髓),并且没有评估干细胞治疗对病死率最终结局的影响。
(四)肝移植VS无效治疗
ACLF患者肝移植的选择是基于MELD和MELD-Na评分的器官分配系统。来自NACSELD 的首次前瞻性分析表明,移植前患有ACLF的患者在移植后结局可观。对器官共享联合网络数据库的回顾性分析显示,EASL-CLIF ACLF-3级的患者在移植后状态良好,而接受机械通气的患者则不佳。另一项对127个美国退伍军人管理中心的回顾性研究发现,MELD-Na与ACLF的严重程度无关。因此,对于ACLF是否应该与MELD评分界定的严重程度相当存在争议。最近对美国临床移植医生的一项调查显示,在为ACLF患者提供额外的MELD分数或延长活体供体移植的问题方面尚未达成共识。器官共享联合网络的数据库分析表明,MELD-Na低估了ACLF住院患者1个月和3个月的死亡风险,这使得ACLF患者在传统的基于MELD评分的肝脏分配系统中,及时接受肝移植方面处于明显的劣势。鉴于死亡高风险,即使是在考虑进行肝移植的情况下,我们建议所有入院的ACLF患者及早制定治疗计划。
参考文献:
[1] Bajaj JS, O'Leary JG, Lai JC, et al. Acute-on-chronic liver failure clinical guidelines[J]. Am J Gastroenterol, 2022, in press. DOI: 10.14309/ajg.0000000000001595
[2] 陈煜,段钟平.美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》解读.中华肝脏病杂志.2022.2;30(2):204-206. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220126-00046
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