突变是生物进化的驱动力，正是因为有突变，才会有当下如此丰富繁多的物种。然而有时它也不是那么温柔，比如突变的积累会导致癌症的发生，也会伴随着生命的衰老。以往受囿于技术，我们并不能够了解细胞乃至组织中的具体突变情况。而如今，受益于比如显微切割、单细胞克隆、单细胞组学、单分子组学技术的发展，我们甚至可以一窥某一个细胞内的突变情况。
在过去的几年里，已经有很多工作揭示了人类正常组织中的体细胞突变频率以及各种突变对于组织的影响。比如2019年就有一篇Nature文章研究了结直肠上皮细胞中的突变情况（详见BioArt报道：Nature | 正常结直肠上皮细胞体细胞突变图谱），中年人中约有1%的正常结直肠隐窝携带驱动基因突变，并且SBS1（single base substitution）型突变速率在不同部位表现出不同的特征——升结肠和盲肠每年有16.8个突变，横结肠为16.1个，降结肠和乙状结肠为12.8个，回肠末端为12.7个。这些研究对于我们认识正常组织在随着年龄的增长如何一步一步走向癌化的提供了很好的素材。然而其他物种的体细胞突变频率如何呢？一种观点是认为突变速率与物种的体型和癌症风险相关。然而，2021年的一篇Nature通过对比191个物种的11万多个体的体重和癌症死亡率，发现两者并没有相关性，或者说是相关性非常小，其得到的统计结论为体型大小对于跨物种癌症死亡率的不同的贡献度只有0.78%，寿命的贡献度只有2.94%（详见BioArt报道：Nature | 覆盖191个物种的不同哺乳动物癌症死亡率）。另一种观点认为突变速率与寿命有关，物种会进化出一套突变抑制机制或者是修复机制以面对那些有致死风险的突变，因此突变速率在一定程度上会与寿命呈现负相关。
2022年4月13日，英国 Wellcome Sanger Institute的Iñigo Martincorena和Alex Cagan在Nature上发表了文章Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals，通过对16种哺乳动物56个个体的208个肠隐窝进行全基因组测序绘制了哺乳动物体细胞突变图谱，发现不同物种的突变速率差异很大。
之所以选择肠隐窝，是基于以下几个原因：1）组织学上可辨识，且易于显微切割；2）隐窝由单个干细胞克隆而来，并随着年龄增长而不断积累突变；3）隐窝中的突变更多的是由于内源性原因所导致，而非环境因素。所选取的16种哺乳动物为：人、黑白疣猴、猫、牛、狗、雪貂、长颈鹿、鼠海豚、马、狮子、小鼠、裸鼹鼠、兔、大鼠、环尾狐猴和老虎。
在不同物种的突变谱中，碱基置换占了主导地位，尤其是CpG岛上的C>T碱基转换，即SBS1型，该突变类型被认为是由于5’甲基胞嘧啶的脱氨基所导致。另外，不同物种中，SBSB（SBS5，主要由内源性损伤和修复中产生的突变）和SBSC（SBS18，主要有C>A碱基颠换，由DNA氧化损伤所产生）的比例大小不一。通过对插入缺失（indel）谱进行分析，发现ID1（A/T多聚体中单核苷酸的插入或缺失）与ID2（DNA复制过程中链滑移所导致）的比例在不同物种中不一样。除了这两种常见的突变，其他突变比如大范围的拷贝数变异等比较罕见。
接下来便是比较每个物种的突变速率。研究人员进一步分析发现不同物种中的突变速率差异巨大。比如人，每年平均每个基因组会有47个碱基置换，对于小鼠来说这一数据增加到了796，indel也从2.5增加到了158个。
那么，突变速率是否与寿命或体型有相关性呢？这16种哺乳动物的体型大小从20g到800kg，倍数变化高达4万倍；寿命从2.75年到83.67年，倍数变化达30倍；其碱基置换突变速率从47.12至796.42，倍数仅有16.9倍；至生命终点时，其突变从1828至5387，倍数则差仅仅2.94倍。具体分析结果为，体重的对数（log10）与突变速率的相关性要弱于寿命的倒数与突变速率的相关性。
总之，这一研究利用全基因组测序绘制了不同哺乳动物的体细胞突变谱图，帮助了我们进一步理解突变与物种进化、衰老和疾病。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z
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