Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection
作者：Jerry A. Nick, Rebekah M. Dedrick, Alice L. Gray, Eszter K. Vladar, Bailey E. Smith, Krista G. Freeman, Kenneth C. Malcolm, L. Elaine Epperson, Nabeeh A. Hasan, Jo Hendrix, Kimberly Callahan, Kendra Walton, Brian Vestal, Emily Wheeler, Noel M. Rysavy, Katie Poch, Silvia Caceres, Valerie K. Lovell, Rebecca M. Davidson
Cell：2022/05/26
摘要：Two mycobacteriophages were administered intravenously to a male with treatment-refractory Mycobacterium abscessus pulmonary infection and severe cystic fibrosis lung disease. The phages were engineered to enhance their capacity to lyse M. abscessus and were selected specifically as the most effective against the subject’s bacterial isolate. In the setting of compassionate use, the evidence of phage-induced lysis was observed using molecular and metabolic assays combined with clinical assessments. M. abscessus isolates pre and post-phage treatment demonstrated genetic stability, with a general decline in diversity and no increased resistance to phage or antibiotics. The anti-phage neutralizing antibody titers to one phage increased with time but did not prevent clinical improvement throughout the course of treatment. The subject received lung transplantation on day 379, and systematic culturing of the explanted lung did not detect M. abscessus. This study describes the course and associated markers of a successful phage treatment of M. abscessus in advanced lung disease.
多年来，我们试图用各种抗生素来清除细菌感染，但有时却并不那么成功。
但如果动用自然法则、使用细菌的天敌来攻击它们，有时候事情就会有意想不到的转机。这是美国国立犹太医学中心医学博士Jerry Nick和同事最近攻克分枝杆菌时的心路历程。根据研究团队发表在《细胞》的新研究，作者利用噬菌体首次成功地治疗了耐药性脓肿分枝杆菌感染。借助噬菌体疗法，研究者让一名患有囊性纤维化的患者最终达到了肺移植的条件。这也是噬菌体疗法的又一次进步。研究中故事的主角名为Johnson，他是一名26岁的囊性纤维化患者。这种疾病具有遗传性，会导致患者肺部积聚非常多的粘液，从而造成反复的细菌感染。Johnson还是小孩时，就常常因为肺部感染而入院。但是常规的抗生素组合并不能有效地控制感染源头，也就是脓肿分枝杆菌。长期、反复的细菌感染让Johnson肺部经常受到损伤，在经历了数年的持续感染后，Johnson的肺部功能在迅速地退化。
各种治疗手段几乎也都以失败告终。2020年，Johnson的肺功能只剩下30%。除非接受肺移植，医生预计Johnson的生存期只剩下几年了。这唯一的救命途径却被多个移植中心给拒绝了，原因是肺部移植之后需要使用免疫抑制药物控制排异反应。这本身就让患者更容易受到环境中病原体的侵入，而Johnson体内已经存在的分枝杆菌很可能会趁此从肺部传播到其他组织，甚至夺去他的性命。要接受肺移植，就必须先清除掉分枝杆菌感染。这是Johnson活下去的必要前提。▲研究团队收集了患者的分枝杆菌，并筛选出可以消灭它们的噬菌体，以此来治疗患者体内的分枝杆菌感染
Nick博士和同事最早在2016年就开始考虑用噬菌体帮助Johnson。噬菌体本身是一类攻击细菌的病毒，但它通常的目标只有少数几种细菌。在取得Johnson的肺部分枝杆菌样本后，Nick博士就开始了对噬菌体的筛选，他们获得的候选噬菌体多达数十种。在多轮择优筛选后，有两种噬菌体对Johnson的分枝杆菌表现出了强大的攻击性。他们用基因工程对两种噬菌体进行了进一步优化，增强了它们溶解脓肿分枝杆菌的能力，这样能对Johnson的样本表现出最有效的治疗效果。这一筛选和优化阶段持续了近5年。2020年9月，Johnson终于等来了自己的第一次噬菌体疗法，之后每两天他就需要接受一次噬菌体静脉输注。两个月内，他的细菌感染症状就有了明显改善，无论是细胞培养还是生物标志物检测都提示，Johnson体内的细菌正在节节败退。▲噬菌体疗法让患者的肺部感染持续好转
等待了379天的Johnson终于在科罗拉多大学医院移植中心接受了肺移植。手术之后的一段时间里Johnson仍然接受了噬菌体治疗，防止分枝杆菌的漏网之鱼卷土重来。现在，鉴于任何细菌相关标志物都检测不到，移植后也没有产生感染，Johnson已经停止了噬菌体疗法，重新恢复了正常的生活。Johnson的成功案例再次证明，噬菌体疗法或许能够成为许多耐药菌感染患者的救命稻草。当然，这来之不易的成功也离不开众多研发噬菌体的医生和科研人员。Johnson在接受治疗后直言：“我以为我马上要死了，但他们真的救了我一命。”值得一提的是，新研究的通讯作者匹兹堡大学教授Graham Hatfull还额外发现了另外两种应对分枝杆菌感染的噬菌体，这两种噬菌体可以主要针对分枝杆菌造成的皮肤感染。或许在可预见的未来，借助自然法则中病毒与细菌的战斗，我们有望获得更多拯救患者的有力武器。
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