辉瑞/BioNTech 和 Moderna 的新冠 mRNA 疫苗大获成功,激发了整个科学界对 mRNA 疗法的研究。mRNA 疗法的目标不是使用 mRNA 来制造抗原,而是在患者的细胞内按需生产蛋白质,从而实现对疾病的治疗。
mRNA 的应用方向有很多,例如用来治疗罕见疾病的蛋白替代疗法、产生激素、产生用来治疗癌症的单克隆抗体或免疫刺激蛋白,产生用来治疗自身免疫疾病的细胞因子或转录因子等。
在 mRNA 疗法中,线性 mRNA 是首选,但它的缺点也很明显。必须在合成时进行大量修饰,以抵抗细胞内核酸酶的降解以及避免引起先天性免疫刺激,然后再通过脂质纳米颗粒(LNP)递送,整个生产效率低下,价格昂贵。而且,即便如此,修饰后的线性 mRNA 的半衰期仍然较短,这大大限制了其治疗性蛋白的产量。
而环形RNA(circRNA)因其首尾相接的环形结构,能够抵御细胞内核酸酶的降解,因此更为稳定,免疫原性也更低,成为线性 mRNA 的良好替代品。
基于这项研究,Daneil Aderson 和 Alex Wesselhoeft 等人于2019年创立了 Orna Therapeutics。
这是世界首家利用 circRNA 开发新疗法的公司。2021年2月,该公司完成首轮融资8000万美元,并于2022年8月15日完成2.21亿美元的B轮融资。
Daneil Aderson(左),Alex Wesselhoeft(右)
Orna 目前的主导项目的治疗癌症的原位 CAR-T 细胞疗法。目前已有5款自体工程化 CAR-T 细胞疗法获得 FDA 批准用于治疗血液类癌症,这些疗法都需要使用慢病毒在体外基因工程改造自体 T 细胞,然后再扩增并回输到患者体内。这导致了 CAR-T 细胞疗法价格高昂,而且很难控制这些改造后的 T 细胞在患者体内发生了多少扩增,失控的扩增会导致严重的副作用——细胞因子释放综合征(细胞因子风暴)。
而 Orna 使用脂质纳米颗粒(LNP)向体内递送 circRNA 编码的 CAR,从而在体内原位产生 CAR-T。这与当前的 CAR-T 细胞疗法不同,它不再是一种活细胞药物,而是更像传统药物,有半衰期,有表达高峰,会逐渐减少,使得治疗结果更可预测,而且无需在治疗前清髓,代表了一种价格更低、更安全的癌症治疗方法。Orna 计划在2024年将这款原位 CAR-T 疗法推进到临床实验。
2022年5月16日,在美国细胞基因治疗行业会议(ASGCT)上,Orna 发布的数据显示,五剂抗 CD19 isCAR 能够完全清除急性淋巴细胞白血病小鼠异种移植模型中的肿瘤。此外,在该会议上,Orna 还发布了 LNP 递送 circRNA 编码的微型肌营养不良蛋白在杜氏肌营养不良(DMD)小鼠模型中的治疗效果。
Orna Therapeutics 在其官网上表示,将线性 mRNA 的想法抛之脑后,创造完全工程化的环形 RNA——oRNA,作为一种全新的 RNA 药物,可以充分发挥 RNA 的潜力,并有望改变我们治疗疾病的方式。oRNA 技术在癌症、再生医学、蛋白质替代、传染病和自身免疫疾病等多个领域具有广泛应用潜力。将 oRNA 与新型递送技术结合,有望开创 RNA 治疗的下一个突破。
新冠疫情以来,mRNA 疫苗大获成功,同时,基于 circRNA 的 mRNA 疫苗和疗法研发公司开始出现,Orna Therapeutics、Laronde,以及国内的环码生物、圆因生物、科锐迈德等公司先后成立,并受到广泛关注。
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