猴痘病毒发生突变，科学家怎么看？

原文作者：Max Kozlov

研究人员在一些猴痘样本的基因组中发现大片段缺失，但他们很难确定这些突变是否会影响病毒的行为。

几个月前，美国明尼苏达州卫生部的研究人员在筛查猴痘病毒样本时惊讶地发现，在从一名感染者体内采集的样本中，猴痘病毒基因组存在大片段缺失，另一个片段则移动到了序列中一个完全不同的位置。

美国疾控中心的微生物学家Crystal Gigante被请来分析这些突变。她和同事在美国采集的其他几个猴痘病毒基因组中也发现了类似的基因缺失和重排，并在9月17日将结果发布在预印本服务器bioRxiv上，该文章尚未经过同行评议[1]。

虽然研究人员对此并不惊慌，但他们正在密切监测，试图理解这些突变为何会出现，以及这对全球猴痘疫情意味着什么。这些突变显然在提醒我们，即使是痘病毒这种比RNA病毒（如新冠病毒）演化速度更慢的DNA病毒，也会随时间积累突变，阿拉巴马大学计算病毒学家Elliot Lefkowitz说道，而且猴痘病毒在人群中的传播范围越广，它的演化机会就越多。

Gigante分析的这些突变不是科研人员在新冠病毒基因组中惯常见到的单碱基突变。有些突变是整个基因全部缺失：佛罗里达州一名感染者的猴痘病毒样本中缺失了约7%的基因组。不过，Lefkowitz说，目前尚不清楚这些突变对病毒是有益的、中性的，还是有害的。如果卫生官员发现携带这些突变的病毒样本开始增多，那就可能是这些突变有益于病毒传播的信号。

突变策略

明尼苏达州首次报告的这种大片段缺失和重排并未令Eneida Hatcher感到意外。Hatcher是美国国家生物技术信息中心的演化病毒学家。2015年，她与Lefkowitz共同发表的一项研究[2]显示，这类突变在大部分痘病毒中很常见，而且它们改变的大部分基因都位于病毒基因组的尾巴，或称末端。Hatcher说：“看到它们在重复我们曾见到过的突变策略还挺安心的。”

正痘病毒是痘病毒科的一个属，包括猴痘病毒和天花病毒。正痘病毒基因组的中央约有174个核心基因是一样的，但它们的末端区域变化较多，必需基因的数量更少。这些基因中有一些被认为能编码破坏宿主免疫应答的蛋白，可以专门感染特定宿主，Lefkowitz说道。研究人员在此基础上提出了天花病毒为何会变得擅于感染人类的一个假说：在几千年的时间里，天花病毒的早期版本可能缺失了末端的基因，这些基因曾让天花病毒能够感染各种动物，导致天花病毒最终变成了专攻人类的病毒。（在人类消灭天花之前，约有3/10的感染者会死亡。）

一些科学家担心猴痘会向着相同的方向发展。目前的猴痘病毒仍是一种“泛化”病毒，能感染很多不同的哺乳动物，包括好几种啮齿动物和人类。

但是，预测猴痘病毒的行为如何随其突变而变化非常困难，因为猴痘病毒巨大的基因组中有很多基因的功能尚未得到表征。比如，Lefkowitz说，虽然研究人员至少在17年前就发现有两个猴痘病毒株在非洲传播，但他们仍然很难确定是哪些基因造成了两者在死亡率上的差异。主要在中非流行的演化枝I的死亡率约为10%；而在西非流行的演化枝II的死亡率约为1%-3%。

基因组合作

通过分析病毒序列，研究人员也能更好地掌握猴痘病毒是如何引发这轮全球疫情的。科学家注意到了一种单碱基突变的模式，与明尼苏达州首次发现的突变不同，这种模式似乎是人类免疫系统与猴痘病毒持续交锋的遗传印记。利用目前采集的数据大致计算每年会出现的突变数量，他们估计导致目前全球疫情的毒株是在2016年初从动物溢出到人类的。这比尼日利亚卫生官员首次在人群中检测到该毒株的时间还早了一年半以上——尼日利亚卫生官员宣布的这轮国内疫情从来没有真正结束。

好消息是，虽然猴痘病毒一直在演化，但还没有突变会影响编码被抗病毒药物特考韦瑞（tecovirimat）靶向的蛋白的基因。研究人员正在测试特考韦瑞对抗人类猴痘感染的效果。不过，问题可能会最终出现在诊断检测中。为了检测样本中的猴痘病毒，技术人员要进行聚合酶链反应（PCR）来发现病毒基因组中的目标序列。Gigante和她的同事发现，在他们分析过的一个样本中，一个猴痘目标序列的两个拷贝有一个缺失了。虽然PCR检测结果仍为阳性，但作者提醒这类突变可能会让结果无效。

Hatcher认为，全球社会对猴痘的关注不仅有助于研究人员理解猴痘病毒，也有助于认识整个痘病毒科。她说，今年之前，全球只有约100个近完整的猴痘基因组。如今，已有约2000个猴痘基因组上传至国际数据库。她说：“关于病毒监测和基因组序列的国际合作在新冠疫情后延续了下来，看到这些我太高兴了。”

参考文献：

1. Gigante, C. M. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.09.16.508251 (2022).

2. Hatcher, E. L. et al. Viruses7, 2126–2146 (2015).

原文以The monkeypox virus is mutating. Are scientists worried?为标题发表在2022年10月5日《自然》的新闻版块上