Cell | 癌症患者福音：抗癌疫苗双重作用

肿瘤免疫治疗的核心思想就是激活病人自身免疫系统，从而起到抑制癌症的作用。抗肿瘤免疫的核心细胞是T细胞，它们通常以抗原特异性模式来杀伤肿瘤细胞。随着对T细胞工作机制研究和认知逐渐深入，多种行之有效的免疫疗法应运而生，包括免疫检查点抑制疗法、CAR T疗法以及抗癌疫苗【1】。抗癌疫苗的首要目标是通过在体内诱导抗原特异性T细胞来抑制肿瘤【2】。之前的研究致力于发现肿瘤相关抗原，尤其是肿瘤特异性突变的肿瘤新抗原（neoantigens）。虽然抗癌疫苗可以算是前景光明，但经临床证实，对处于晚期的癌症患者效果不佳【3,4】。为了切实提升抗癌疫苗的疗效【5】，深入了解肿瘤本身至关重要，比如，识别出在肿瘤病灶处抑制T细胞响应的细胞和分子，对于研发疫苗以及设计给药方式具有极为重要的意义。

2022年10月26日，来自美国国立卫生研究院的Robert A. Seder研究组在Cell上发表题为Systemic vaccination induces CD8 T cells and remodels the tumor microenvironment的文章，通过自装配纳米颗粒疫苗皮下给药和静脉注射给药的疗效差异研究比较，确定了疫苗诱导肿瘤特异性CD8+T细胞和干扰素改善肿瘤微环境双重作用下，抗癌疫苗可以有效抑制肿瘤生长。

Robert A. Seder研究组之前开发了一套自装配纳米颗粒包裹的疫苗平台，可以实现肿瘤新抗原和Toll样受体7/8（TLR7/8a）激动剂（SNP-7/8a）共转【6】，并且，皮下或者静脉注射疫苗可以激活免疫系统产生更多的高度分化或者是干细胞样CD8+T细胞【7】。值得注意的是，对于啮齿类模型，虽然皮下注射疫苗可以诱导高水平CD8+T细胞响应，但对肿瘤生长的抑制作用十分有限。与之相对的是，静脉注射则可以有效控制肿瘤生长。作者猜测，静脉注射很可能是通过TLR7/8a整体改善免疫系统活化水平，从而深度调节肿瘤微环境。

肿瘤微环境是由多种细胞类型参与的高度复杂和动态变化的小环境，它可以起到促进或者抑制T细胞抗肿瘤响应的作用。小鼠肿瘤模型往往不能很好的模拟人类肿瘤病灶，究其原因很可能是因为肿瘤微环境缺失【8】。MC38通常用来构建人类结肠癌的小鼠模型。通过单细胞RNA测序发现，小鼠和人类肠癌微环境中浸润的免疫细胞类型相对保守，包括巨噬细胞、单核细胞以及经典树突状细胞（conventional dendritic cells，简称cDCs）。cDCs一般认为具有两种亚型，cDC1递呈抗原给CD8+T细胞，而cDC2递呈抗原给CD4+T细胞。

在小鼠和人类肿瘤中，具有抑制T细胞作用的髓系细胞研究已经较为深入。高维单细胞技术可以有效识别这些细胞类型并进行精细分类。骨髓来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，简称MDSCs）通常认为在癌症晚期起作用，因此MDSCs更加倾向于是一种细胞状态，而不是一类细胞亚型。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，简称TAMs）是另一个可能是抗癌靶点，如何让TAMs演变为促炎抑癌的M1亚型，而不是抗炎促癌的M2亚型是现今肿瘤干预的蓝海。I型干扰素是调控巨噬细胞功能的重要细胞因子，它参与诱导百余种下游干扰素激动基因的表达。尤其重要的是，在肿瘤微环境中，巨噬细胞向M1亚型的演变可以有效改善免疫检查点抑制剂疗效。

作者深入研究了静脉注射抗癌疫苗对固有免疫和获得性免疫响应两方面影响，发现无论是疫苗诱导的CD8+T细胞，还是系统性固有免疫活化，都不足以起到抑制肿瘤生长的作用。而肿瘤特异性CD8+T细胞活化后，伴随I型干扰素依赖的肿瘤微环境改善，则可以优化抗癌疫苗疗效。

综上所述，作者确定了静脉注射抗癌疫苗可以通过诱导抗原特异性CD8+T细胞以及改变I型干扰素依赖的肿瘤微环境双重作用来抑制肿瘤生长，这项工作提升了学界对抗癌疫苗以及免疫疗法的认知。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.006

参考文献

1. Waldman, A.D., Fritz, J.M., and Lenardo, M.J. (2020). A guide to cancer immu- notherapy: from T cell basic science to clinical practice. Nat. Rev. Immunol. 20, 651–668. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0306-5.

2. Saxena, M., van der Burg, S.H., Melief, C.J.M., and Bhardwaj, N. (2021). Ther- apeutic cancer vaccines. Nat. Rev. Cancer 21, 360–378. https://doi.org/10. 1038/s41568-021-00346-0.

3. Melero, I., Gaudernack, G., Gerritsen, W., Huber, C., Parmiani, G., Scholl, S., Thatcher, N., Wagstaff, J., Zielinski, C., Faulkner, I., and Mellstedt, H. (2014). Therapeutic vaccines for cancer: an overview of clinical trials. Nat. Rev. Clin. Oncol. 11, 509–524. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2014.111.

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7. Baharom, F., Ramirez-Valdez, R.A., Tobin, K.K.S., Yamane, H., Dutertre, C.A., Khalilnezhad, A., Reynoso, G.V., Coble, V.L., Lynn, G.M., Mule, M.P., et al. (2021). Intravenous nanoparticle vaccination generates stem-like TCF1(+) neo- antigen-specific CD8(+) T cells. Nat. Immunol. 22, 41–52. https://doi.org/10. 1038/s41590-020-00810-3.

8. Mosely, S.I., Prime, J.E., Sainson, R.C., Koopmann, J.O., Wang, D.Y., Green- awalt, D.M., Ahdesmaki, M.J., Leyland, R., Mullins, S., Pacelli, L., et al. (2017). Rational Selection of Syngeneic Preclinical Tumor Models for Immunothera- peutic Drug Discovery. Cancer Immunol Res 5, 29–41. https://doi.org/10. 1158/2326-6066.cir-16-0114