Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population
作者：Maroun Bou Sleiman, Suheeta Roy, Arwen W. Gao, Marie C. Sadler, Giacomo V. G. von Alvensleben, Hao Li, Saunak Sen, David E. Harrison, James F. Nelson, Randy Strong, Richard A. Miller, Zoltán Kutalik, Robert W. Williams, Johan Auwerx
Science：2022/09/30
DNA variants that modulate life span provide insight into determinants of health, disease, and aging. Through analyses in the UM-HET3 mice of the Interventions Testing Program (ITP), we detected a sex-independent quantitative trait locus (QTL) on chromosome 12 and identified sex-specific QTLs, some of which we detected only in older mice. Similar relations between life history and longevity were uncovered in mice and humans, underscoring the importance of early access to nutrients and early growth. We identified common age- and sex-specific genetic effects on gene expression that we integrated with model organism and human data to create a hypothesis-building interactive resource of prioritized longevity and body weight genes. Finally, we validated Hipk1, Ddost, Hspg2, Fgd6, and Pdk1 as conserved longevity genes using Caenorhabditis elegans life-span experiments.
（领研网导读 阿金）DNA变体调控寿命，为健康、疾病和衰老提供关键信息。本研究分析了干预测试项目（ITP）中的UM-HET3小鼠模型，在12号染色体上检测到一个与性别无关的数量性状基因座（QTL），识别出性别特异性QTLs，揭示了小鼠和人类生活史与长寿之间的关联。研究人员整合模型生物与人类数据，确定了同时作用于基因表达的年龄、性别特异性遗传因子，最后还证明Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6和Pdk1是保守的长寿基因。
图片来源：Unsplash
尽管饮食、运动等健康生活方式的选择可以很大程度上帮助我们长寿，但不可否认，长寿也是一种“天赋”，衰老和其他影响健康的疾病在很多方面受到遗传因素的影响。
一些科学家致力于寻找决定长寿的遗传因素，最近他们取得的一项重要进展发表在顶尖学术期刊《科学》上。来自瑞士洛桑理工学院、美国田纳西大学等机构的科研人员报告，他们找到了决定寿命的多个候选基因，并发现其中大多数基因影响寿命的方式与性别和年龄有关。
《科学》同期发表的评论文章指出，这项研究产生的数据将被证明是研究衰老和长寿的宝贵资源，为理解哺乳动物的长寿遗传基础带来了重要洞见。
研究者指出，近年来通过基因操纵的方式寻找可以调节动物寿命的基因，科学家们已经在酵母、线虫、果蝇、小鼠等模型生物中发现了2000多个与长寿相关的基因。然而，这类研究存在一个很大的局限性，它们大多在遗传背景相同的动物种群中进行，也就意味着有关衰老的基因发现，以及实验涉及的饮食或药理学操作，可能只针对特定的遗传背景。
为了突破这一局限，此次的新研究引人注目地对3200多只小鼠进行了基因分型。“在识别寿命基因的同类研究中，是小鼠数量最多的一项研究。”作者之一James F. Nelson博士指出。不仅数量多，更重要的是，这些小鼠有非常多样化的遗传背景。不同品系的小鼠在同一个基因位点可能有不同的变异版本，导致产生的蛋白略有不同。而随着年龄的增长，即便是细微的差别也可能导致不同的健康结果。这种多样性“模拟了人类群体的遗传多样性”。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
在研究人员找到的调节寿命的遗传位点中，由于每个位点包括十几到几十个基因，为了确定其中哪些基因可能对寿命有更重要的决定作用，研究团队还整合了多项研究的数据进行综合分析。例如，考虑到肝脏是一个影响寿命的主要器官，研究人员专门分析了成年小鼠和老年小鼠的肝脏基因表达。
同时，这项研究与来自包括人类在内的多个物种的数据进行了比较，并进一步利用线虫——研究寿命常用的动物模型，检验找到的候选基因如何影响寿命。最终，该研究确定了5个优先级最高的候选基因：Hipk1、Ddost、Hspg2、Fgd6和Pdk1。当然，这些基因与人类寿命的关系还有待后续实验的进一步确定。
在分析不同基因位点与寿命的关系时，研究人员发现了一个非常值得关注的结果：对于不同性别，影响寿命的遗传位点有很大差别。“有些候选基因只影响雌性寿命，有些只影响雄性寿命。”研究作者之一Randy Strong博士总结说，“有一个基因位点上的基因可以让两种性别都增加寿命。”
而这一结果与先前不少研究观察的一个现象一致：影响寿命的饮食方法往往对不同性别的实验对象产生的结果并不一样。
这种性别特异性效应对于理解长寿、开发疗法将至关重要。Strong博士指出：“关于衰老，在可探索的几乎每个方面，女性和男性都有所不同，我们必须对每个方面进行研究。如果我们为女性提供与男性相同的药物治疗，而事实上女性的衰老由不同的基因引起，那么治疗就不会那么有效。”
[1] Maroun Bou Sleiman et al., (2022) Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population. Science. Doi: 10.1126/science.abo3191[2] The genetics of a long life. Science Doi: 10.1126/science.ade3119[3] Clusters of genes help mice live longer, team reports. Retrieved Oct. 17, 2022 from https://news.uthscsa.edu/clusters-of-genes-help-mice-live-longer-team-reports/
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