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Cell:天天挨蚊子咬?你可能是被体内的病毒拿捏了

A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness

作者:Hong Zhang, Yibin Zhu, Ziwen Liu, Yongmei Peng, Wenyu Peng, Liangqin Tong, Jinglin Wang, Qiyong Liu, Penghua Wang, Gong Cheng

Cell:2022/06/30

The host-seeking activity of hematophagous arthropods is essential for arboviral transmission. Here, we demonstrate that mosquito-transmitted flaviviruses can manipulate host skin microbiota to produce a scent that attracts mosquitoes. We observed that Aedes mosquitoes preferred to seek and feed on mice infected by dengue and Zika virusesAcetophenone, a volatile compound that is predominantly produced by the skin microbiota, was enriched in the volatiles from the infected hosts to potently stimulate mosquito olfaction for attractiveness. Of note, acetophenone emission was higher in dengue patients than in healthy people. Mechanistically, flaviviruses infection suppressed the expression of RELMα, an essential antimicrobial protein on host skin, thereby leading to the expansion of acetophenone-producing commensal bacteria and, consequently, a high acetophenone level. Given that RELMα can be specifically induced by a vitamin A derivative, the dietary administration of isotretinoin to flavivirus-infected animals interrupted flavivirus life cycle by reducing mosquito host-seeking activity, thus providing a strategy of arboviral control.

为何一些人会更招惹蚊子?为了解答这个问题,科学家努力了很多年,但答案一直没有完全清晰。但是,在感染一类虫媒病毒的人群中,病毒为了在更多的人之间传播,可能会使出一些招数,让人更吸引蚊子。

在自然界中,一些生物为了繁殖、扩大种群和领地,经常会耍出一些阴损的招数。

在鸟类和昆虫中,就存在一种“巢寄生”(Brood parasite)的现象。杜鹃不会自己抚养后代,而是会将蛋下在和自己繁殖周期接近的小型鸟的巢穴中。它们6秒就能下一个蛋,因此宿主根本无法察觉。这些蛋蛋壳更厚(耐摔抗啄),且外观与宿主的蛋很相似,孵化得更早。杜鹃的幼鸟在孵化后,还会将其他未孵化的蛋挤出巢穴外。被欺骗的小型鸟只能含辛茹苦地这些幼鸟养大。

东方大苇莺(Reed Warbler)在喂养杜鹃雏鸟 (图片来源:Per Harald Olsen/维基百科)

除了给其他生物养孩子,一些昆虫还被迫陪着其他昆虫的孩子长大,并成了它们的食物。这一过程的策划者是一种精明又毒辣的动物——扁头泥蜂。它会和体型比自己大很多的美洲大蠊过招,并趁机将一些毒素输送到美洲大蠊体内,让它变成一个活体“僵尸”:失去行动能力,只能乖乖听话。随后,泥蜂在美洲大蠊体内产下一枚卵,并会找个好地方将它们埋起来。随着日月变换,当泥蜂幼虫孵化时,就能大快朵颐,健康成长。

但是在残酷的自然界中,一些生物害“人”的套路还会隐藏得会更深,真正做到了“杀人于无形”。例如,一种名为蝇虫霉的真菌会感染雌性家蝇,操纵它们在死前的最后阶段爬向高处。在雌性家蝇死后,蝇虫霉会释放一些化合物吸引雄性家蝇前来交配。这些年轻又狂热的雄性,最终,全都会因感染而丧命,而在生前,它们还可能帮助蝇虫霉进一步扩散。而对于蝇虫霉来说,就轻易取得了一场大胜利。

擅长操纵的黄病毒

以上这些故事,都距离我们人类比较遥远。但是,人身处在自然界中,又是一个行走的能量宝藏,即使有强大的免疫系统傍身,也会招来觊觎。近期,在一篇发表于《细胞》cell)杂志的论文中,深圳湾实验室和清华大学等机构的科学家就发现,一类病毒会控制人体内的基因表达,来帮助自己传播,而带来的结果是很多人会因此丧命。

寨卡病毒的电子显微图像。(图片来源:CDC)

这些会操控人的病毒——寨卡病毒(zika virus)和登革病毒(dengue virus),对人的健康、生存会带来严重的影响。它们都隶属于黄病毒属Flavivirus),在感染人后会造成较为相似的症状,比如高热、皮疹、出血、头痛、肌肉和关节酸疼等症状。两者的区别在于,登革热发病会比较急,如果患者出现重型登革热,很快会因呼吸衰竭和出血性休克而死

寨卡病毒导致的症状比较温和,类似于轻型登革热,但它能通过孕妇感染胎儿,导致胎儿出现一些生殖缺陷,例如小头畸形(严重的头部畸形)等。这些胎儿在长大后会遭遇记忆力快速减退、身体不协调以及语言和听力障碍等多种问题。

左边的婴儿患有小头畸形(图片来源:Brar_j- Flickr/维基百科

而将人和这2种恐怖的病毒连接起来的是一类人类正在努力杀死的生物、病毒的携带者——伊蚊(包括埃及伊蚊、白纹伊蚊等)。这2种病毒属于虫媒病毒,会通过伊蚊的叮咬在脊髓动物中传播。它们还突破了很多同科病毒不能人体内繁殖的限制,形成了人-蚊-人的传播途径。而这条途径能一直维系,是因为满足了一个必要条件:嗜血的雌性伊蚊会主动去叮咬携带有病毒的人,进而将含有病毒的血传递给更多的人。

更加吸引伊蚊

伊蚊的主动和感染者对它的吸引密不可分,那感染者为何会吸引伊蚊呢?研究人员认为可能有3个原因:感染者呼出的二氧化碳、升高的体温以及身体释放的化学物质。他们通过一些实验,测试了健康小鼠和染病小鼠对埃及伊蚊的吸引力。在一个实验中,他们准备了3个连通的小房间(也称为三笼实验),把蚊子放在中间的房间里,两头通过管道分别连接着小鼠生活的区域。其中一侧的小鼠都很健康,而另一侧的小鼠都感染了寨卡病毒。

考虑到感染6天后,小鼠会因为出血热开始死亡,因此研究只进行了6天。在开始的几天,两边的小鼠对伊蚊的吸引力相同——从中间去往两侧房间的伊蚊一样多。但在4~6天时,情况发生了转变。更多的伊蚊——约占总数的70%——会去往受感染小鼠一侧的房间。由此可见,感染加重后,小鼠变得更吸引蚊子了。研究人员还测试了感染登革病毒的小鼠,获得了同样的结果。

三笼实验能测试健康和感染病毒的小鼠对蚊子的吸引力差异。(图片来源于研究论文)

人呼出的二氧化碳对蚊子有很强的吸引力,当呼出的二氧化碳越多时,会更容易吸引蚊子,小鼠也是如此。但在实验中,研究人员发现感染这2种病毒后,小鼠呼出的二氧化碳要么减少,要么不变,因此可排除这个影响因素。此外,小鼠的体温增加对蚊子的吸引力也没有太大变化。这样就只剩下了最后的影响因素——身体释放的化学物质。

其他科学家曾发现在疟疾患者中,疟原虫感染会导致患者皮肤释放的一些挥发物增加,更易招来按蚊等。而类似的变化可能也存在于感染寨卡病毒或登革病毒的小鼠中。于是,他们在小鼠感染后的第4天和第6天,收集了健康和感染小鼠释放的全身挥发性物质,并通过气相色谱进行了检测,最终发现了这些小鼠共会释放422种化学物质。

进一步检测发现,在感染寨卡病毒和登革病毒的小鼠中,分别有12种和11种化学物质的释放量增加了1.5倍及以上。而最终,他们锁定了3种会触发蚊子嗅觉神经反应的化合物——苯乙酮(acetophenone)、癸醛(decanal)和苯乙烯(and styrene),其中苯乙酮引发的神经活动最为强烈。而通过三笼实验,他们发现只有苯乙酮会使接近感染小鼠和正常小鼠房间的蚊子数量比为7:3,而且只有当小鼠释放的苯乙酮质量达1微克及以上时,会激发蚊子寻找气味释放的宿主的行为。在人类感染者身上,研究人员也发现他们释放的苯乙酮比正常人更多,且更容易引来蚊子。

苯乙酮形成之谜

实际上,人体无法表达生成苯乙酮的酶,但在人类肠道和皮肤上的微生物能做到这一点。研究人员发现,人和小鼠皮肤上的共生菌群,在吸引伊蚊中扮演了关键作用。他们分析了受感染小鼠皮肤上的那些细菌,发现4种能产生苯乙酮的芽孢杆菌的数量明显增加,而不产生苯乙酮的乳酸杆菌的数量下降了。

而促使这些细菌数量改变的正是人体内的一个基因Retnla。在感染小鼠皮肤中,这个基因的表达量会减低,其产生的抗菌蛋白质RELMα会下降,这也导致没有足够的RELMα来抑制芽孢杆菌的增殖,进而导致皮肤菌群的失衡。研究发现,当小鼠无法表达RELMα时,只需3天,芽孢杆菌迅速增殖为皮肤上的主要菌群,产生大量的苯乙酮。而寨卡病毒和登革病毒正是可以抑制人体内RELMα的表达,这个过程可能和这2种病毒对一些人体内受体的作用有关。

相比于健康的小鼠(蓝色),感染寨卡病毒或登革病毒的小鼠(橙色)表达的抗菌蛋白RELMα的水平会降低,其皮肤表面的芽孢杆菌会大量繁殖,产生更多的苯乙酮,招来更多的蚊子叮咬。而给这些小鼠服用异维甲酸后,它们对蚊子的吸引力会变得和正常小鼠一样。(图片来源于研究论文)

通过这样曲折的过程,这2种病毒将对感染者的改变隐藏在气味之中。这个改变人无法察觉,但却会对帮助病毒传播的伊蚊产生强大的吸引力。让人在无意间被这些病毒拿捏,为病毒传播、壮大而做出牺牲

不过好在,研究人员发现通过饮食补充维生素A可以激活人体内的一条信号通路,促进人体内的RELMα形成,达到抗菌的效果,进而阻止病毒的进一步传播。在接受异维甲酸(一种维生素A的衍生物)治疗后,感染病毒的小鼠皮肤上芽孢杆菌的数量显著下降。而它们对于蚊子的吸引力,也会下降到与未感染病毒的小鼠相同。对于人类来说,这或许也将会是一个很好的、遏制病毒传播的方法。

除了这种特殊的情况之外,在日常生活中,健康的人更招蚊子还可能和其皮肤上细菌组成有关。一些研究已经证实,当皮肤上一些细菌的数量改变时,也会改变人身上散发的气味,进而让人相应地更吸引特定的蚊子。

人生到处都是身不由己啊...

参考链接:
https://www.eurekalert.org/news-releases/956635
https://zslpublications.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1469-7998.1995.tb02736.x
https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue
https://en.wikipedia.org/wiki/Flavivirus
https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0004530
论文链接:
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00641-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867422006419%3Fshowall%3Dtrue#figs2

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