肝病相关性肺血管疾病是指由肝实质性或肝血管性疾病引起的肺循环结构或功能改变，主要包括以低氧血症为显著特征的肝肺综合征，以肺动脉高压为特征的门脉性肺动脉高压，以及以心排量增高、肺动脉高压为特征的肝血管分流性疾病，这种疾病需要早期发现，早期治疗肝病，早期进行肝移植评估，可以明显改善预后。此外，有必要提高临床医生对该疾病的认识，加强多学科合作，提高诊断和治疗水平。
肺血管病临床上并不少见，其背后病因复杂，往往涉及全身多个系统的疾病，临床医师认识不足，特别容易漏诊和误诊，造成延误治疗［1］。以病毒性肝炎、肝硬化、门脉高压为代表的肝病是我国常见病、多发病，肝脏疾病发展到一定程度可以引起的肺血管结构和功能改变，导致肺毛细血管扩张或肺小动脉重塑，临床上主要表现为以低氧血症为特征的肝肺综合征（hepatic pulmonary syndorme，HPS）和以肺动脉高压为特征的门脉性肺动脉高压（portopulmonary hypertension，PoPH）［2］。此外一些先天性疾病或遗传性疾病，如先天性肝内门体静脉分流、Abernethy畸形、遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasis，HHT）也可以累及肝脏血管，形成肝脏动静脉分流或门体静脉分流，导致低氧血症或肺循环高压［3-5］。近年来随着原位肝移植技术的日趋成熟，肝脏或肝血管疾病所致的肺血管病变逐渐受到重视。
一、肝病相关性肺血管病研究的历史
为什么肝病患者会发生低氧血症？这个问题早在1894年Fluckiger博士和von Recklinghausen教授发现1例37岁肝硬化患者动脉血是“黑色”，此后几十年未得其解［2］。1977年Kennedy和Knutson［6］首次提出“肝肺综合征”概念。1998年法国学者首次发表了一篇关于门脉高压相关性肺血管疾病的综述性文章［7］，阐述了门脉高压发生低氧血症的潜在病理生理机制，加深了对HPS的认识，促进针对HPS的深入研究。
1951年美国明尼苏达大学Mantz与Craig［8］首先发现门脉高压患者并发肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），当初认为是由于门静脉血栓通过门体静脉分流到达肺动脉，导致肺栓塞，从而造成PAH。但随后的尸检研究表明门脉高压并发PAH的肺血管病理改变包括微血栓形成、肺小动脉平滑肌增生、内膜增殖和纤维化、血管扩张和血小板聚集，但未发现血栓栓塞征象，这些肺小动脉丛样（“plexiform”）病理学改变与特发性PAH相似［9-10］。因此认为门脉高压并发PAH并非血栓栓塞肺动脉所致，而是门脉高压所引起的各种血管活性介质没有经过肝脏解毒，而是直接通过门体静脉分流进入肺循环，从而导致肺动脉内皮细胞损伤，引起肺血管重塑，造成动脉性PAH。目前公认最早是1993年由Yoshida等［11］提出了“portopulmonary hypertension”术语。
1990年，在美国佛罗里达州梅奥医院（Mayo Clinic）召开肝病相关性肺血管病学术会议，这是国际上首次涉及到肝病与肺血管病的会议［2］。2000年在意大利佛罗伦萨召开的欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）年会期间，呼吸疾病和肝脏疾病专家联合举办一场题为“肝脏疾病肺部并发症的研究进展”的研讨会，会后成立了ERS肺肝疾病科学委员会，随后该委员会于2004年发表了肺肝血管疾病（pulmonary-hepatic vascular disease）专家共识［12］。2016年国际肝移植学会发表了HPS和PoPH诊断与管理指南［13］，这些指南和共识对于增强HPS和PoPH的认识，提高诊治水平以及促进相关研究发挥重要作用。
为何相似的肝脏疾病会导致肺血管截然相反的病理生理反应，一种以肺毛细血管扩张为特征的HPS，另一种以肺小血管收缩和重塑为特征的PoPH，其确切机制并不清楚。
正常情况下，内皮素-1（ET-1）与肺血管平滑肌细胞上内皮素A型受体（ETR-A）结合导致血管收缩，维持血管紧张度，而ET-1与肺血管内皮细胞上内皮素B型受体（ETR-B）结合产生内源性一氧化氮（NO），导致肺血管舒张，两者的动态平衡维持正常肺血管的张力。肝硬化时，血液中ET-1水平增加，肺血管内皮细胞上ETR-B上调，而ETR-A并不增加，导致ET-1与ETR-B结合增加，产生NO增加，引起肺毛细血管过度扩张，导致肺弥散功能障碍，造成低氧血症［14-15］。
门脉高压可以并发门体静脉分流，引起肺循环血流量和肺血管壁剪切应力明显增加，造成肺血管内皮损伤；而门体静脉分流使许多血管活性物质未经肝脏解毒，直接从腹腔脏器流向肺循环，造成肺血管大量血管活性物质的失调，最终促进肺血管收缩和重塑，肺血管阻力和肺动脉压力升高［15］。
尽管目前认为HPS和PoPH是两个相互独立的肝病相关性肺血管病，但笔者临床实践中遇到过HPS转变为PoPH和HPS与PoPH共存的病例，甚至有严重肝病患者肝移植后发生PAH，而移植术前并无PAH证据，确实令人费解。文献也报道过类似病例，尸检发现肝硬化患者肺血管重塑与肺毛细血管扩张并存。HPS患者接受原位肝移植后HPS缓解但逐渐发展成PAH，推测肝移植术后体内病变肝脏产生的扩血管物质消失以及移植肝脏引起的体内免疫反应的激活所致。HPS未经肝移植也可以发展成PoPH，HPS所致的肺内分流可能在一定程度上缓解了门静脉高压所引起的高血流量对肺血管内皮的损伤，进而延缓了PoPH发生发展［16-17］。HPS和PoPH的发生发展过程中相互影响，提示肝脏对肺血管张力的调节具有重要作用，对此机制进行深入研究将进一步提高肝病相关性肺血管病的诊治水平。
二、做好肝病相关性肺血管病的管理
肝病相关性肺血管病临床上不常见，其诊断和治疗涉及多学科。目前文献报道的主要是肝硬化或等待肝移植患者中HPS和PoPH的患病情况。国外研究表明因肝硬化进行肝移植评估的患者中HPS患病率为5%~30%，肝硬化儿童的HPS患病率为3%~20%［18］；肝硬化患者PoPH患病率为0.7%，门脉高压患者PoPH患病率为2%，1 235例等待肝移植患者5%并发PoPH，PoPH占动脉性PAH人群的5%~10%［19］，没有治疗的PoPH 1年的生存率为35%~46%［20］。我国有关肝病患者HPS和PoPH患病情况缺乏大组病例数据，小组病例研究报道肝硬化的HPS患病率为9.7%~34.3%［21-22］，采用超声心动图评估肺动脉压力，肝硬化PoPH患病率为6.3%~10.0%［23-24］。
肝病相关性肺血管病根据临床表现和血流动力学特征可以分为几种临床表型：（1）以低氧血症为显著特征的HPS，具备典型的肝病、肺毛细血管扩张和低氧血症三联征，绝大多数病例不伴有PAH；（2）以PAH为特征的PoPH，主要表现为PAH和进行性右心衰竭；（3）以心排量增高、PAH为特征的肝血管分流性疾病，如先天性或后天性门静脉异常、肝-动静脉瘘、肝动脉-门静脉瘘、门静脉-肝静脉瘘、布加综合征、遗传性出血性毛细血管扩张症、Abernethy畸形等肝血管性疾病引起肝动静脉分流或门体静脉分流量增加，导致肺循环量明显升高，从而引起PAH，其中少数患者肺血管阻力不高，即所谓的高排低阻性PAH。
肝病相关性肺血管病的早期诊断和治疗有利于改善预后。肝病或肝血管病患者应该关注动脉血氧情况，门静脉高压患者应该警惕并发PAH，定期检查心电图、X线胸片和超声心动图。肝（血管）病患者出现紫绀、胸闷、气短和水肿等表现时，不要将其误判为肝病或肝硬化病情发展的伴随表现，应该进行必要的体格检查和实验室检查，如血气分析、右心声学造影、心电图、X线胸片和超声心动图等。对于不明原因的低氧血症或PAH，要注意排除是否存在肝脏或肝血管疾病，并进行肝脏超声和肝血管的影像学检查。
HPS和PoPH都需要积极治疗肝病。HPS除了吸氧，目前缺乏有效的药物治疗，需要尽早发现，及时进行肝移植评估，肝移植后5年生存率为76%［25］。HPS早期肝移植可以治愈，如果病情发展到明显低氧血症，势必影响肝移植的预后［26］。早期PoPH应该评估肝移植，当伴有明显PAH时，可以给予PAH的靶向药物和改善右心衰竭的治疗，如果药物治疗效果不佳，建议进行肝肺移植评估［27-28］，PoPH肝移植后5年生存率为63%~67%，一旦平均肺动脉压（mPAP）≥45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）被认为是肝移植禁忌证［13］。
HHT合并低氧血症或PAH需要仔细筛查是否存在肝动静脉瘘或肺动静脉瘘，对于HHT合并症状性高心输出量心力衰竭患者建议静脉贝伐珠单抗，HHT合并肝动静脉瘘特别是弥漫性动静脉瘘应该避免做血管栓塞治疗，HHT并发PAH应该转诊至PAH中心进行诊治，合并难治性高心输出量心力衰竭、PAH患者建议做肝移植评估［4，29］。先天性肝内或肝外门体静脉分流患者需要进行肝血管造影和门静脉压力测定，明确病变类型，决定是否适合进行异常血管的结扎或封堵术，必要时需要进行肝移植评估［30］。
三、加强多学科的合作，提高肝病相关性肺血管病的诊治水平
肝病相关性肺血管病涉及到消化科、肝病、肝胆外科、肝移植、心血管、呼吸、血管介入和影像等多学科，学科之间缺乏交流和合作，常易造成误诊和漏诊，肝病相关性肺血管病患者常需要辗转多个学科接受治疗，不利于疾病的早期诊断和治疗，势必影响预后。2022年2月26日由中国医学科学院阜外医院肺血管病中心牵头，联合心血管、呼吸、肝病、肝移植和血管介入等多学科专家，举办了一场肝病相关性肺血管疾病的研讨会，旨在提高我国临床医师对肝病相关性肺血管病认识，促进临床多学科合作进行相关研究，全面提高肝病相关肺血管病的诊治水平。肝（血管）病患者一旦发生低氧血症或PAH，需要仔细甄别病因，筛查是否与肝病或肝血管病相关，对于并发PAH，应该在有经验的PAH中心接受进一步诊断和治疗，还应该尽早与肝病或肝移植专家合作，做好肝移植适应证评估和优化肝移植围手术期的治疗，国外针对HPS和PoPH发表了相关指南来指导临床实践，我国在这方面的研究明显滞后，其诊治水平明显不足，需要多学科联合起来，加强研究。
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