特应性皮炎是最常见的炎症性皮肤病之一。它通常于儿童期发病，并可能持续到成年期；少数病例在中年或老年才发病。该病的特点是反复发作的瘙痒性局部湿疹，常有季节性波动。许多患者还患变应性哮喘、变应性鼻结膜炎、食物过敏和其他速发型超敏反应（1型）。该病在20世纪30年代被描述和命名为特应性皮炎，“特应性”来自希腊单词atopos（“异位”），现指常伴发哮喘等IgE介导的超敏反应1。特应性皮炎仍然是该病的首选术语，也有另外几个名称在使用，包括特应性湿疹、神经性皮炎、特异性皮炎以及最常用的湿疹。
流行病学特征
特应性皮炎的患病率和发病率在过去几十年间有所上升2,3。全球疾病负担（Global Burden of Disease）研究表明，特应性皮炎的儿童患病率为15%～20%，成人患病率最高达10%，因此它是排在第15位的最常见非致死性疾病，根据失能调整生命年计算，它也是疾病负担最高的皮肤病4。在一项回顾性研究中，特应性皮炎患者的医疗服务使用率和每年治疗费用均高于未患特应性皮炎的匹配对照组患者，且上述两项均与疾病严重程度相关5。男女都可患该病，而且患病率因人种和族群而异6,7。例如，在美国，黑种人儿童的患病率（19.3%）高于白种人儿童（16.1%）8。高收入和工业化国家的发病率上升被暂时归因于环境因素，如暴露于空气污染和家庭卫生用品。
临床特征
特应性皮炎的临床特征因年龄、疾病分期、人种或族群以及地理位置而异。白种人患者和黑种人患者的典型急性皮损为局限性湿疹（图1A～图1D）；黑种人患者的红斑多呈紫罗兰色，甚至不可见。皮损的特征为丘疹、丘疱疹、水肿、结痂和脱皮（图1E），痊愈后伴有皮损部位色素沉着或色素减退。在重度特应性皮炎中，湿疹部位融合成较大面积皮肤发红（红皮病）（图1F）。
图1. 特应性皮炎的临床表现
图中显示了一名14月龄女童的急性湿疹（图A），一名12岁男童稀疏的外侧眉毛（Hertoghe征）（图B），一名儿童有紫罗兰色红斑的腿部湿疹（图C），一名4岁患者的腿部湿疹（图D），皮肤干燥（干燥症）（图E），一名85岁患者的红皮病（图F），一名7岁患者的局限性、色素沉着且覆盖苔藓样变的湿疹（图G），以及一名17岁男性特应性皮炎患儿的疱疹性湿疹（图H）。图C和图G经VisualDx许可使用。
儿童的湿疹可在全身广泛分布，累及头部、面部、颊部（图1A和图1B）以及手臂和腿部，常累及的部位是腕部腹侧和躯干9。与我们之前的设想不同，儿童尿布覆盖的皮肤部位也常被累及9。随着患者年龄增长，皮损部位往往更加局限，即局限于四肢（以腘窝屈曲处及手部、小腿和足部为主）、颈部以及眼周部位。成人手部和足部皮炎的发病率高于儿童9。
皮损外观也因人种或族群和地理区域而异9。已有人提出在白种人、黑种人或亚裔患者中较常见的表型9-11，但这些需要证实。例如，躯干皮损见于所有人种和族群，但在亚裔人群中界限最明显也最常见9-11。
瘙痒是特应性皮炎的标志9，瘙痒强度与疾病严重程度大致对应12。精神紧张、体力活动或环境高温导致的出汗、潮湿以及接触羊毛衣物会加重瘙痒12。与瘙痒相关的抓挠会产生抓痕、出血或形成血痂。持续抓挠可导致苔藓样变（图1G）和结节性痒疹（其特征为广泛且严重发痒的结节）。
特应性皮炎患者有一系列相关的临床体征，如外侧眉毛稀疏（Hertoghe征）（图1B）或者掌褶密度和深度增加（掌纹增多）9。大多数患者（75%）会出现皮肤干燥区域（干燥症）（图1E），即使在湿疹缓解期间也有此情况9。这些体征有助于我们建立特应性皮炎的诊断，但没有这些体征并不能排除特应性皮炎。特应性皮炎具有不断波动的慢性病程。但上述临床体征及与抓挠相关的慢性皮损（如苔藓样变）在湿疹静止期间仍存在。
特应性皮炎的慢性和复发性湿疹、重度瘙痒、临床体征、合并症和皮肤并发症使患者及其家人的生活质量下降。这些症状导致患者睡眠中断，降低其工作或学习效率，并对情绪和社交生活产生不利影响13。抑郁、焦虑和自杀倾向与长期患特应性皮炎相关14。
诊断
特应性皮炎的临床诊断是基于皮损的形态学特征和分布、相关临床体征以及典型病史15。1980年，Hanifin和Rajka发表了一份列有特应性皮炎23种临床症状和体征的清单，至今仍被用作临床研究的基准。美国皮肤病学会（American Academy of Dermatology）已确定了用于诊断特应性皮炎的核心特征（表1）15。特应性皮炎的严重程度可通过湿疹面积和严重程度指数（Eczema Area and Severity Index，EASI）及特应性皮炎评分（Scoring Atopic Dermatitis，SCORAD）量表等多项目评分工具进行定量；这两种量表均在临床实践和试验中使用16。EASI评估发红、增厚、抓痕和苔藓样变的严重程度以及四个身体部位（头部、躯干、手臂和腿部）的皮肤受累率。计算各项评分的总和，总分范围为0～72分。EASI评分≤7分表示轻度疾病，8～21分表示中度疾病，22～50分表示重度疾病，51～72分表示极重度疾病。SCORAD评分与EASI评分相比考虑了更多的皮损类型和身体部位，评分计算是基于受累皮肤面积以及发红、肿胀、渗出、结痂、苔藓样变和干燥的严重程度（对头部和颈部、手臂和腿部、躯干前部、背部和生殖器分别进行评估）。这些评分包括患者根据两个100分视觉模拟评分量表（一个用于睡眠不足，一个用于瘙痒）报告的症状严重程度。总分范围为0～103分，≤25分表示轻度疾病，26～50分表示中度疾病，51～103分表示重度疾病16。
表1. 美国皮肤病学会发布的特应性皮炎诊断标准*
* 上表列出的信息改编自Eichenfield等的论文15。基本特征是诊断特应性皮炎的必需特征。重要特征是见于大多数病例，可为疾病诊断提供进一步支持的特征。相关特征可提示诊断，但不具有特异性，因此不能在临床和流行病学研究中定义或检测特应性皮炎。Th2为2型辅助T细胞，Th17为17型辅助T细胞。
† 不建议将IgE水平监测用于疾病严重程度的常规评估。
合并症
特应性皮炎患者有发生“特应性进程”（atopic march）的风险，即序贯发生各种变应性疾病，包括食物过敏（尤其是儿童）、变应性鼻炎、鼻结膜炎和哮喘17。各种变态反应受到的上述明显诱导被认为与皮肤屏障渗漏、变应原渗入及免疫系统易对变应原做出应答（2型CD4+辅助T[Th2]细胞做出应答，之后B细胞产生抗体）相关。由于皮肤屏障缺陷、细菌在皮肤定植（特别是金黄色葡萄球菌）和皮肤微生物群改变，任何年龄的特应性皮炎患者均有发生细菌、病毒或真菌性皮肤感染的风险18,19。特应性皮炎患者常见的皮肤感染包括金黄色葡萄球菌引起的感染（脓疱病和脓肿）、1型单纯疱疹病毒相关的疱疹性湿疹（图1H）和传染性软疣感染18,20,21。真菌感染（如皮肤或甲部念珠菌病）也可能发生19。由于皮肤感染，特应性皮炎患者发生危及生命的全身感染（如骨髓炎、脓毒性关节炎和心内膜炎）的风险高于无特应性皮炎的患者，尽管此类并发症罕见18,22。与特应性皮炎不同程度相关的其他疾病包括炎症性肠病和类风湿性关节炎。有人提出特应性皮炎与心血管疾病风险相关，但关于这一风险的估计值不一14,23。
发病机制
遗传和环境因素之间的相互作用、皮肤屏障功能障碍、微生物失衡、免疫失调及皮肤炎症的环境触发因素在特应性皮炎的发病机制中起一定作用（图2）24-26。目前认为炎症的发生原因是表皮屏障破坏以及表皮炎症性树突状细胞和固有淋巴样细胞（这些细胞可吸引入侵的Th2细胞并与其相互作用）激活。湿疹皮损的直接发生机制是与Th2细胞失调相关的炎症26。激活的T细胞将细胞因子释放到皮肤内，其中主要包括白介素-4、白介素-13和白介素-31，它们可激活下游Janus激酶（JAK）通路。细胞因子通过激活B细胞和浆细胞的方式促进炎症、瘙痒和抗原特异性IgE生成。
图2. 湿疹的易感因素和触发因素以及心理社会后果
特应性皮炎的发病机制是基于多种易感因素（遗传和环境因素、皮肤屏障功能障碍、微生物失调、免疫失调）和触发因素直接的复杂相互作用。这些因素全部彼此影响，最终导致由急性特应性皮炎皮损、持续性皮损和一过性并发症构成的疾病状态。
研究已发现其他免疫内型，如与其他辅助T细胞通路（即Th1、Th17和Th22）激活相关的免疫内型，这些在一定程度上与人种或族群相关11。例如在亚裔患者中已报道了Th2和Th17通路激活，而在欧洲裔患者中主要是Th2通路的激活。在黑种人特应性皮炎患者中，Th1和Th17通路也未激活8。这些差异可以解释在不同人种或族群中，湿疹皮损的不同表现。但靶向Th2通路中的介质和细胞因子似乎是最有前景的个体化治疗方法27-29。
在促进皮肤屏障功能障碍的遗传因素中，聚丝蛋白基因（FLG）突变最为显著，见于30%～50%的白种人患者25。聚丝蛋白由上层表皮角质形成细胞生成，它可促进天然保湿因子和脂质基质的生成，而脂质基质的作用就像砂浆一样，将角质层的角质形成细胞保持在一起。FLG失活突变会导致皮肤屏障的形成过程发生紊乱，经表皮流失的水分增加，最终导致皮肤干燥。皮肤脂质缺乏也会减少表皮抗菌肽的生成，导致微生物失调加重25,26。皮肤屏障功能障碍使过敏原有可能穿透皮肤并引起变应性致敏。
环境因素在特应性皮炎的易感和恶化中发挥作用。已知因素包括极端温度、紫外线辐射、空气污染（通过激活表皮芳基烃受体发挥作用）、水硬度增加以及家庭卫生用品使用频率增加24。最后一个因素即“卫生假说”，该假说认为清洁程度提高使西方国家的感染发病率降低，而这与变应性疾病和自身免疫病（包括特应性皮炎）发病率增加相关24。一项关于特应性皮炎患者皮肤微生物组的研究表明，主要定植微生物是致病性金黄色葡萄球菌24。微生物组的这一变化，加上表皮抗菌肽生成减少，可能对湿疹部位脓疱病和皮肤脓肿的发生有临床意义。
特应性皮炎的瘙痒是基于角质形成细胞、肥大细胞和免疫细胞（T细胞和嗜酸性粒细胞）释放的瘙痒原与皮肤中的细小感觉神经纤维之间的信号传导。瘙痒原包括Th2细胞因子（特别是白介素4、13和31）、胸腺基质淋巴生成素（上皮来源的促炎细胞因子）、组胺、蛋白酶和神经肽。这些瘙痒原与表皮和真皮内感觉C神经纤维和Aδ神经纤维上的受体结合，而这些神经纤维可感知瘙痒和疼痛。除瘙痒外，特应性皮炎患者常报告发生湿疹的皮肤部位有疼痛感，包括烧灼和刺痛感30。大多数瘙痒原与非组胺能神经纤维结合。少部分（＜5%）皮肤C神经纤维对组胺敏感；然而，用抗组胺药阻断组胺1受体并不能控制瘙痒。因此，临床指南不推荐使用组胺1受体抗组胺药来控制瘙痒31。
瘙痒原不仅在有炎症时释放，在抓挠时也会释放。这可能导致神经纤维因痒-抓循环而发生超敏化，这一假设与患者报告的情况相符，即为了缓解瘙痒而抓挠后，瘙痒会加重32,33。白介素4α受体亚基在感知瘙痒的神经纤维上表达，受到白介素4的连续刺激时，可使这些神经纤维对瘙痒超敏感34。这可能部分解释了痒-抓循环，以及抑制下游JAK1和JAK2以及白介素4α受体通路可迅速起效。
治疗
特应性皮炎的治疗方案选择是基于疾病的临床分期（轻度、中度或重度）、受累体表面积、年龄、患者的合并症和并用药物、瘙痒严重程度、生活质量下降程度以及患者的目标35,36。建议所有疾病分期（包括无湿疹的间隔期）的患者均采取涂抹润肤剂（使用或不使用止痒药）等一般措施，并避免感染和触发因素（表2）。湿疹发生时，建议首先采取外用免疫抑制疗法。克立硼罗是磷酸二酯酶-4抑制剂，最近在美国被批准用于治疗特应性皮炎，但该药尚未在所有国家上市。对于中度湿疹，可采取紫外线光疗，但不宜用于儿童和年轻人，因为长期使用有可能发生皮肤癌，对于重度特应性皮炎，数种常规全身性免疫抑制剂（如糖皮质激素、环孢素或氨甲蝶呤）已用于疾病治疗。但这些药物并不针对特应性皮炎中特定的免疫失调部位，且可能导致肝肾功能障碍等重度不良事件。
表2. 儿童和成人特应性皮炎的治疗策略*
* 关于治疗策略的信息来自Sidbury等35、Wollenberg等36、Wollenberg等37和Eichenfield等38的论文。JAK表示Janus激酶，SYK表示脾酪氨酸激酶，UVA1表示紫外线A1，UVB表示紫外线B。
† JAK抑制剂的靶点显示在括号中。
关于COVID-19疫情，包括美国皮肤病学会在内的大多数皮肤病学会建议特应性皮炎患者继续接受全身性免疫抑制治疗，除非其SARS-CoV-2检测结果呈阳性。对于检测结果呈阳性的患者，COVID-19康复后可重新开始全身性免疫抑制治疗40。Th2靶向治疗的研发已取得进展。有前景的药物包括单克隆白介素4、13、22和31受体抗体，磷酸二酯酶-4抑制剂和JAK抑制剂（外用和全身），其中大多数已在2～3期试验中进行过检验。在一项比较研究中，与安慰剂相比，白介素4抗体dupilumab和JAK抑制剂abrocitinib用药后特应性皮炎症状和体征均减轻；在2周瘙痒减轻情况方面，abrocitinib优于dupilumab，但在其他方面，两种药物的结局相似41。由于不良效应（如皮肤感染或哮喘恶化），我们需要仔细评估未来这些新疗法在敏感人群（儿童）和特应性皮炎典型并发症患者中的应用。例如，许多患者接受dupilumab治疗后出现损害功能的长期结膜炎，特别是用于季节性变应性结膜炎患者时。JAK抑制剂有导致血栓栓塞和癌症的风险42，并且可能与呼吸道感染、带状疱疹感染、头痛、恶心、腹泻和白细胞计数减少相关43。
结论
特应性皮炎是带来沉重负担的皮肤病，尤其是在儿童中。地理和人种或族群的差异，以及复杂的发病机制，阻碍了靶向疗法的开发。与特应性皮炎相关的瘙痒影响生活质量，它是治疗的重点和疗效的决定因素，也是为特应性皮炎开发新药时的主要关注点。
1. Ring J. Terminology of allergic phenomena. Chem Immunol Allergy 2014;100:46-52.
2. Asher MI, Montefort S, Björkstén B, et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006;368:733-743.
3. Nutten S. Atopic dermatitis: global epidemiology and risk factors. Ann Nutr Metab 2015;66:Suppl 1:8-16.
4. Laughter MR, Maymone MBC, Mashayekhi S, et al. The global burden of atopic dermatitis: lessons from the Global Burden of Disease Study 1990-2017. Br J Dermatol 2021;184:304-309.
5. Drucker AM, Qureshi AA, Amand C, et al. Health care resource utilization and costs among adults with atopic dermatitis in the United States: a claims-based analysis. J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:1342-1348.
6. McKenzie C, Silverberg JI. The prevalence and persistence of atopic dermatitis in urban United States children. Ann Allergy Asthma Immunol 2019;123(2):173.e1-178.e1.
7. Ardern-Jones MR, Flohr C, Reynolds NJ, Holden CA. Atopic eczema (atopic dermatitis). In: Griffiths C, Barker J, Bleiker T, Chalmers R, Creamer D, eds. Rook's textbook of dermatology. 9th ed. Oxford, England: Wiley-Blackwell, 2016:41.33-41.34.
8. Brunner PM, Guttman-Yassky E. Racial differences in atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2019;122:449-455.
9. Yew YW, Thyssen JP, Silverberg JI. A systematic review and meta-analysis of the regional and age-related differences in atopic dermatitis clinical characteristics. J Am Acad Dermatol 2019;80:390-401.
10. Noda S, Suárez-Fariñas M, Ungar B, et al. The Asian atopic dermatitis phenotype combines features of atopic dermatitis and psoriasis with increased TH17 polarization. J Allergy Clin Immunol 2015;136:1254-1264.
11. Suaini NHA, Tan CPT, Loo EXL, Tham EH. Global differences in atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2021;32:23-33.
12. Huet F, Faffa M-S, Poizeau F, Merhand S, Misery L, Brenaut E. Characteristics of pruritus in relation to self-assessed severity of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol 2019;99:279-283.
13. Kahn D, Iturriaga C, Bertran K, et al. Sleep quality in children with atopic dermatitis during flares and after treatment. Sleep Sci 2020;13:172-175.
14. Silverberg JI. Comorbidities and the impact of atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2019;123:144-151.
15. Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2014;70:338-351.
16. Chopra R, Vakharia PP, Sacotte R, et al. Severity strata for Eczema Area and Severity Index (EASI), modified EASI, Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD), objective SCORAD, Atopic Dermatitis Severity Index and body surface area in adolescents and adults with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2017;177:1316-1321.
17. Yang L, Fu J, Zhou Y. Research progress in atopic march. Front Immunol 2020;11:1907-1907.
18. Wang V, Boguniewicz J, Boguniewicz M, Ong PY. The infectious complications of atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2021;126:3-12.
19. Ren Z, Silverberg JI. Association of atopic dermatitis with bacterial, fungal, viral, and sexually transmitted skin infections. Dermatitis 2020;31:157-164.
20. Damevska K, Emurlai A. Molluscum contagiosum in a patient with atopic dermatitis. N Engl J Med 2017;377(21):e30-e30.
21. Micali G, Lacarrubba F. Eczema herpeticum. N Engl J Med 2017;377(7):e9-e9.
22. Droitcourt C, Vittrup I, Kerbrat S, Egeberg A, Thyssen JP. Risk of systemic infections in adults with atopic dermatitis: a nationwide cohort study. J Am Acad Dermatol 2021;84:290-299.
23. Traidl S, Werfel T. Atopic dermatitis and general medical comorbidities. Internist (Berl) 2019;60:792-798. (In German.)
24. Narla S, Silverberg JI. The role of environmental exposures in atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep 2020;20:74-74.
25. Patrick GJ, Archer NK, Miller LS. Which way do we go? Complex interactions in atopic dermatitis pathogenesis. J Invest Dermatol 2021;141:274-284.
26. Langan SM, Irvine AD, Weidinger S. Atopic dermatitis. Lancet 2020;396:345-360.
27. Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, et al. Anti–interleukin-31 receptor A antibody for atopic dermatitis. N Engl J Med 2017;376:826-835.
28. Kabashima K, Matsumura T, Komazaki H, Kawashima M. Trial of nemolizumab and topical agents for atopic dermatitis with pruritus. N Engl J Med 2020;383:141-150.
29. Schneider LC. Ditching the itch with anti–type 2 cytokine therapies for atopic dermatitis. N Engl J Med 2017;376:878-879.
30. Ständer S, Simpson EL, Guttman-Yassky E, et al. Clinical relevance of skin pain in atopic dermatitis. J Drugs Dermatol 2020;19:921-926.
31. LePoidevin LM, Lee DE, Shi VY. A comparison of international management guidelines for atopic dermatitis. Pediatr Dermatol 2019;36:36-65.
32. Yosipovitch G, Berger T, Fassett MS. Neuroimmune interactions in chronic itch of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34:239-250.
33. Pogatzki-Zahn EM, Pereira MP, Cremer A, et al. Peripheral sensitization and loss of descending inhibition is a hallmark of chronic pruritus. J Invest Dermatol 2020;140(1):203-211.e4.
34. Oetjen LK, Mack MR, Feng J, et al. Sensory neurons co-opt classical immune signaling pathways to mediate chronic itch. Cell 2017;171(1):217-228.e13.
35. Sidbury R, Davis DM, Cohen DE, et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol 2014;71:327-349.
36. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32:657-682.
37. Wollenberg A, Barbarot S, Bieber T, et al. Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part II. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32:850-878.
38. Eichenfield LF, Luger T, Papp K, et al. Topical agents for the treatment of atopic dermatitis. J Drugs Dermatol 2020;19:50-64.
39. Wollenberg A, Flohr C, Simon D, et al. European Task Force on Atopic Dermatitis statement on severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection and atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020;34(6):e241-e242.
40. American Academy of Dermatology Association. Guidance on the use of immunosuppressive agents. 2020 (https://www.aad.org/member/practice/coronavirus/clinical-guidance/biologics. opens in new tab).
41. Bieber T, Simpson EL, Silverberg JI, et al. Abrocitinib versus placebo or dupilumab for atopic dermatitis N Engl J Med 2021;384:1101-1112.
42. Svoboda SA, Johnson N, Phillips M. Dermatologic applications and safety considerations of janus kinase inhibitors. Skin Therapy Lett 2020;25:6-11.
43. Szalus K, Trzeciak M, Nowicki RJ. JAK-STAT inhibitors in atopic dermatitis from pathogenesis to clinical trials results. Microorganisms 2020;8:1743-1743.
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