一、病因与发病机制
(一)
铜的代谢
肝脏是铜代谢的重要器官。正常人体含铜量为100~150 mg，分布和储存在不同组织的蛋白质和血液中，以肝脏和脑组织中含量最高。铜是多种酶的辅助因子，人体每天的需要量约2.5 mg，食物中的铜主要在十二指肠及近端小肠吸收，而未吸收的铜则随粪便排出。被吸收的铜主要与白蛋白、组氨酸结合经门脉系统被运输到肝脏；在肝细胞内，一部分铜离子被泵入内质网内，与铜蓝蛋白前体结合形成铜蓝蛋白并被释放到血液循环中；而多余的铜离子则通过溶酶体直接分泌入胆汁而排泄，可见肝细胞在维持体内铜的平衡中非常重要。
(二)
发病机制
肝豆状核变性的致病基因定位于第13号染色体长臂（13q14.3），因其与另一种铜代谢障碍性疾病Menkes病的基因ATP7A具有高度结构同源性，故被命名为ATP7B基因。该基因编码的蛋白产物是一种铜转运P型ATP酶（ATP7B酶），主要表达于肝细胞并参与肝细胞内铜的跨膜转运过程。
全世界已发现ATP7B基因上886个突变位点及单核苷酸多态性（SNP）位点，其中300余种突变在发病过程中有确定的作用。我国患者的主要突变模式是复合杂合子突变，纯合子突变少见。ATP7B基因突变的类型和频率在各个地区及人种间有较大的差异。欧美人群最常见的突变位点是p.H1069Q，其中以波兰和原民主德国的人群突变频率最高（30%~70%）。亚洲人群最常见的突变位点是p.R778L，我国人群中p.R778L位点的突变频率可达17.3%~36.9%；此外，p.P992L及p.T935M也是中国人群中常见的热点突变，其突变频率分别达15.5%和7.7%。
ATP7B基因突变可导致ATP7B酶功能降低或丧失，使肝细胞溶酶体膜铜转运障碍。其后果是铜由胆汁的排泌减少，因而沉积于肝细胞内并造成肝脏损害；同时，内质网膜铜转运障碍导致铜蓝蛋白合成减少。当铜含量超过肝脏对铜的储存能力，或肝细胞损伤导致细胞内铜释放时，血液循环中游离铜（非铜蓝蛋白结合铜）水平上升，导致肝外铜的过量贮积。过量的铜通过产生自由基，引起脂质过氧化、抗氧化物质耗损和铜-蛋白多聚体化而发挥毒性作用，包括破坏细胞膜的完整性、改变酶的空间结构、损伤线粒体膜上的呼吸链，最终导致组织坏死，引起脑、角膜、肾等全身脏器损伤。
随着基因检测手段的进步，更多的ATP7B基因突变被不断发现。然而，仍有部分研究报道在肝豆状核变性患者中仅发现单个ATP7B基因杂合突变，甚至也有未能检测到ATP7B基因任何突变的病例存在。其可能的原因包括尚存在位于内含子中而未能被检测的突变，或是SNP位点对ATP7B功能存在影响等，但具体的分子机制需要进一步的实验证实。
铜代谢途径中的其他基因如ATOX-1、COMMD1、XIAP、PNPLA3等都曾作为修饰基因进行研究，但到目前为止，并无任何证据表明其突变与肝豆状核变性的发病直接相关。
二、治疗
(一)
饮食治疗
肝豆状核变性患者应避免食用含铜量高的食物，如贝壳类、坚果类、巧克力、蘑菇类及动物内脏。
(二)
药物治疗
1、青霉胺（PCA）
为青霉素的水解产物，其分子中含有巯基，可与组织中沉积的铜离子形成Cu-PCA复合体并从尿中排出，以解除体内铜的毒性作用。此外，PCA还能够阻止细胞溶酶体内高铜颗粒的形成，并能促使其发生水解，从而迅速减轻铜对肝细胞的毒性作用。
目前PCA是治疗肝豆状核变性的一线药物。口服PCA初始剂量为250~500 mg/d，逐渐增加剂量至1000~1500 mg/d，分2~4次口服，由于食物干扰D-PCA的吸收，故应餐前1h或餐后2h口服。因PCA具有维生素B6拮抗作用，故需同时给予维生素B6 25 mg/d。治疗期间应定期检测血、尿常规及肝功能和24 h尿铜排泄量；当患者临床症状和体征稳定，24 h尿铜排泄量低于0.5 mg或血清游离铜浓度低于10~15 μg/dl时，可减量至最小剂量（750~1500 mg/d）维持治疗。
有神经系统异常表现的患者，在开始PCA治疗后4周内20%的患者出现神经系统功能急性恶化。推测由于PCA可动员肝内储存的铜，故在开始时会导致血和脑中铜水平的一过性升高。
PCA不良反应较多，早期不良反应主要是过敏反应及消化系统症状，较严重的是出现神经系统症状的恶化；晚期不良反应包括维生素B缺乏症、神经炎、白细胞减少、骨髓抑制、肾脏损害、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力和皮肤损害等。如出现不良反应应立即停用PCA，并考虑换用其他螯合剂药物。
该药为依地酸衍生物，是一种新型的金属类螯合剂，是治疗不能耐受青霉胺或对青霉胺耐药患者的最佳选择，亦可作为以神经系统症状为主要表现患者的首选药物，适用于各期患者。常用剂量为750~1500 mg/d，分2~3次口服，维持剂量为750 mg/d或1000 mg/d。同青霉胺一样，曲恩汀应空腹服用，因为食物可减少其吸收。曲恩汀毒性很低，不良反应轻，主要是铁粒幼细胞性贫血。
其作用机制为促进肠黏膜细胞合成金属硫蛋白，后者对铜离子的亲和力大于锌离子，从而阻止外源性铜离子的吸收，增加粪铜排泄。与其他螯合剂相比，锌起效较慢。因此，锌不作为治疗有症状肝豆状核变性的一线药物，只用于对青霉胺和曲恩汀不能耐受者的三线治疗。可用于无症状患者或经螯合剂驱铜治疗后病情得到最大限度改善的患者。常用剂量为锌元素150 mg/d（不同锌制剂每日的剂量应根据其分子量换算），分3次口服，儿童患者应适当减量。常见副作用包括头痛、胃肠道不适、血清淀粉酶和脂肪酶升高。
该药在肠道内与铜离子形成难以吸收的复合物随粪便排出，阻止外源性铜离子吸收。且可与铜离子螯合，阻止其在细胞及组织中沉积；目前作为试验性药物治疗有神经症状的患者，其确切疗效尚需进一步行临床试验检测。
在患者妊娠期间停止驱铜治疗可能导致急性肝衰竭，美国肝病学会肝豆状核变性临床指南推荐在妊娠期间应该继续服药。锌制剂可以不改变剂量，但青霉胺或曲恩汀应该比原来剂量降低25%~50%。据文献报道，妊娠期间继续驱铜治疗对于母亲和胎儿是安全的，自发流产率低于未治疗的肝豆状核变性患者，出生缺陷发生率和正常人群相似。应该注意，服用青霉胺的母亲不可给婴儿哺乳，因为本药可分泌到乳汁，有可能对婴儿造成损害；乳汁中的曲恩汀及锌制剂对于婴儿是否有害尚不清楚。
(三)
肝移植
肝移植治疗的适应证：①出现急性肝衰竭；②失代偿期肝硬化对药物治疗无效；③神经精神症状严重但无严重肝功能不全者，肝移植对改善神经精神症状是否有效尚无一致意见。
三、预后
肝豆状核变性是慢性进行性疾病，其预后取决于早期诊断和及时采取螯合剂进行治疗。即使患者伴有活动性肝炎、肝硬化或神经系统症状，若治疗得当，预后一般较好。未经治疗的患者多在症状发生后数年内死亡。有急性肝衰竭、门静脉高压伴食管静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。
参考文献：
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