新冠咳嗽和慢性咳嗽：定义、诊断、治疗

咳嗽是新冠病毒感染者恢复期面临的主要健康问题之一，而且由于新冠病毒具有噬神经性，易导致神经病理改变，因此新冠病毒感染后的咳嗽比普通感冒、流感相关咳嗽更严重和持久。

几个观察性病例系列发现高达三分之一的患者在急性新冠病毒感染后出现持续性咳嗽。许多患者在最初发病后2~3周仍持续咳嗽，但大多数咳嗽在3个月内消退，很少持续12个月。

急性新冠病毒感染康复后的咳嗽可采用与病毒感染后咳嗽综合征相似疗法。确保咳嗽的其他病因没有加重或无促发症状（如胃食管反流病、哮喘）。对患者采取支持性治疗。通常建议按需使用非处方止咳药（如苯佐那酯、愈创甘油醚、右美沙芬）。吸入疗法（如吸入支气管扩张剂或糖皮质激素）虽然对某些病例可能有帮助，但并不常用。北京市卫健委发布的《新型冠状病毒感染者恢复期健康管理专家指引（第一版）》建议轻度咳嗽可以不用治疗，若咳嗽严重、影响日常工作或睡眠，或持续3周以上，建议到医院就诊。

新冠病毒感染相关咳嗽的最佳治疗方案仍未明确，当前的急性和慢性咳嗽治疗指南可作为治疗参考。《新英格兰医学杂志》（NEJM）曾在“临床实践”栏目发表《慢性咳嗽》，总结慢性咳嗽病因、诊断和治疗。我们在此简介其主要内容，供临床医生参考。

临床要点

临床问题

咳嗽是患者就医的最常见症状。对咳嗽患病率的估计有所差异，但一般人群中多达12%的人自诉有慢性咳嗽，其定义是持续时间超过8周的咳嗽。慢性咳嗽在女性更加常见，最常发生于五十至六十多岁，可持续数年，并对身体、社会和心理产生重大影响。慢性咳嗽患者每天咳嗽数百次甚至数千次，因此会导致患者失能。慢性咳嗽与急性病毒性咳嗽的咳嗽频率相似，但前者可持续数月或数年。大部分患者自诉干咳或少量咳痰。大量咳痰提示支气管扩张或鼻窦疾病。

慢性咳嗽是许多常见呼吸系统疾病（如慢性阻塞性肺疾病、哮喘和支气管扩张）和一些常见非呼吸系统疾病（如胃食管反流和鼻窦炎）的临床表现，也可能是某些罕见疾病（如特发性肺纤维化和嗜酸性支气管炎）的临床表现。咳嗽也是许多药物的副作用，其最常与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂相关，咳嗽可发生于约20%接受ACE抑制剂治疗的患者。

策略和证据

专业指南说明了评价和治疗慢性咳嗽的系统性方法，这些指南大部分是以共识和来自于医学文献的观察性数据为基础。具体可以简化成4个主要步骤（图1）。

图1. 慢性咳嗽的评价和治疗流程

ACE表示血管紧张素转化酶，CT表示计算机断层，FeNO表示呼出一氧化氮分数，MII表示多通道腔内阻抗。

第1步：辨别和治疗明显原因

对患者所做的初始评价（包括病史采集、临床检查、胸片和肺量测定）可以确定或排除引起慢性咳嗽的多种状况，初始治疗应以阳性结果为指导。病史采集和查体过程应了解ACE抑制剂等药物用药情况、吸烟或职业暴露，以及提示严重基础疾病（如体重减轻或咯血，这两项中的任何一项都应引起对肺癌的关注）的症状或体征。哮喘常有哮鸣病史作为提示，但是某些哮喘患者无哮鸣或哮鸣轻微，这一状况称为“咳嗽变异性哮喘”。这些病例的肺量测定结果可能显示使用支气管扩张药后气道阻塞发生逆转。如果存在吸入异物的可能性，医生应进行紧急检查。

第2步：对于哮喘、胃食管反流和鼻窦炎的针对性检查和治疗

在胸片和肺量测定结果正常情况下，最常见的伴发慢性咳嗽的疾病是哮喘、胃食管反流和鼻窦炎。

大部分哮喘病例的常规肺量测定结果异常，而用于评估支气管高反应性的乙酰甲胆碱激发适用于肺量测定结果正常且无其他引起咳嗽明显原因的患者，哮喘患者呼出一氧化氮水平可能升高。临床经验提示，吸入型糖皮质激素通常可使咳嗽变异性哮喘缓解。在某些患者中，更换吸入器（如使用储雾器）可使咳嗽较好缓解，而在另外一些患者中，使用口服糖皮质激素治疗1～2周可能有效。

咳嗽与食管反流之间的关系复杂，但是正在逐渐变得清晰。指南建议采用胃酸抑制剂对慢性咳嗽患者进行尝试性治疗，例如每日两次质子泵抑制剂（PPI），用药最长3个月。但是，许多咳嗽患者并不存在有症状的胃食管反流，而且对于针对咳嗽的反流治疗进行的大部分随机对照试验并未显示这一类治疗可显著改善咳嗽。同样地，并无有力证据表明抗反流手术（腹腔镜胃底折叠术）可有效治疗慢性咳嗽，其应用应该仅限于符合手术指征的患者，即症状和评估结果证实存在胃食管反流。

慢性咳嗽患者常自诉有鼻后滴涕感觉。指南建议给患变应性鼻炎合并慢性咳嗽的患者使用鼻内给药的糖皮质激素或抗组胺药，但临床经验表明应用这一疗法后的症状缓解情况通常令人失望。对于确诊慢性鼻窦炎的病例，医生可以给患者使用抗生素以及行鼻窦或鼻中隔手术。

第3步：通过检查排除引起咳嗽的更罕见原因

在已排除哮喘、鼻部疾病和胃食管反流的患者中，医生应考虑可表现为慢性咳嗽且治疗后可能缓解的其他疾病，此外如果有咳嗽专科门诊，应将患者转到该门诊。可出现慢性咳嗽的疾病包括阻塞性睡眠呼吸暂停、嗜酸性支气管炎、扁桃体增大和复发性扁桃体炎，以及通过迷走神经的耳支介导的外耳疾病。

对于治疗始终无效的咳嗽病例，建议进行胸部高分辨率计算机断层（CT）扫描，以排除胸片上不可见的肺实质疾病（如肺纤维化、支气管扩张和结节病）。支气管镜检查可发现气管支气管软化、慢性支气管炎和骨软骨质沉着性气管病等CT扫描可能遗漏的状况。在我们的专科临床实践中，在经过胸片检查、肺功能检查（包括乙酰甲胆碱激发）、经验性反流治疗及耳鼻喉检查后诊断结果仍然不明确患者中，大约10%在支气管镜检查中被发现有异常，但尚不确定异常发现是否可以解释患者的咳嗽。

如果怀疑癌症或需要排除异物吸入，应立即实施支气管镜检查。如果未能获得诱导痰，支气管镜检查可能还提供了采集样本进而评估嗜酸性支气管炎的机会。在无支气管高反应性或峰值呼气流速变化的情况下，痰内>3%的嗜酸性粒细胞计数提示嗜酸性支气管炎。据报道，在到咳嗽专科门诊就诊的患者中，高达13%存在这一状况，而且通常糖皮质激素治疗后可缓解。

第4步：特发性或难治性慢性咳嗽的治疗

根据我们的经验，第1至3步可确定发生慢性咳嗽的一种或多种潜在基础疾病。然而，即使医生采取解决这些基础原因的治疗方法，有一些患者仍然咳嗽（到专科门诊就诊的患者中，这一情况高达42%）。难治性慢性咳嗽患者常使用非处方镇咳药以试图缓解症状。其中一些药物不含有任何活性成分，而另外一些药物含有薄荷脑等可能具有轻微镇咳作用的成分。含服锭剂（或啜饮水）过程中的吞咽动作可能暂时性抑制咳嗽，此外锭剂、糖浆剂，甚至蜂蜜产生的舒缓、润和作用可能通过暂时缓解咽喉刺激感产生轻微益处。

对于难治性或特发性慢性咳嗽，针对神经元高反应性的一些干预方法已在随机、安慰剂对照试验中显示出疗效。一项纳入慢性难治性咳嗽患者的安慰剂对照试验发现，小剂量、缓释型硫酸吗啡（每天2次，每次5 mg）治疗后，咳嗽严重程度低于安慰剂（在9分量表上产生1.6分的差异），咳嗽特异性生活质量高于安慰剂。试验和病例系列中报告的副作用包括便秘和偶尔嗜睡。但药物滥用的可能性是该药使用的一个严重顾虑。

在一项纳入慢性咳嗽患者的双盲、安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，抗惊厥药加巴喷丁组患者的咳嗽特异性生活质量相对于基线有更大幅改善，咳嗽严重程度有更大幅降低。临床经验提示缓解情况有较大差异，此外对于许多患者而言，镇静和头晕等副作用可能超过该药物的获益。与该药物相关的危险还包括抑郁及自杀。加巴喷丁和相关抗惊厥药普瑞巴林需要个体化剂量调整，目的是在副作用和疗效之间达到平衡。有报告指出阿米替林（睡前服用10 mg）在改善咳嗽特异生活质量方面优于可待因加愈创甘油醚；阿米替林的镇静作用也可能让慢性咳嗽患者更易入睡。

一项随机对照试验也表明，包括4个组成部分（教育、减少喉部刺激、咳嗽控制技巧和心理教育辅导）的言语病理学疗法可以降低难治性慢性咳嗽患者的咳嗽严重程度，并且改善患者生活质量。

不确定领域

尽管哮喘、胃食管反流和鼻后滴涕被视为引起慢性咳嗽的主要原因，并且据称针对这些疾病的治疗方法获得了高成功率，但多项观察对这一观点提出了质疑。首先，绝大多数以上疾病患者未报告过度咳嗽。其次，即使按照指南接受了仔细检查和治疗，许多慢性咳嗽患者要么在治疗基础疾病后咳嗽仍无缓解，要么未能确定咳嗽原因且咳嗽持续存在。

另一种理论认为控制咳嗽的神经元通路发生异常可能是这些患者的主要疾病，而之前确定的原因（包括哮喘、反流和鼻后滴涕）只是在神经元咳嗽高反应性的背景下作为触发因素（图2）。

图2. 控制咳嗽的神经元通路，以及现有镇咳药和正在开发的镇咳药靶点

细胞体位于迷走神经上节（颈静脉神经节）的C纤维和细胞体位于迷走神经下节（结状神经节）的Aδ纤维是介导咳嗽的主要迷走神经纤维。位于气道感觉传入迷走神经末梢，可以调节咳嗽的主要受体和离子通道已在图中标出。P2X3嘌呤能受体主要见于周围感觉神经，此外在脑干的孤束核（nTS）也有一些表达。TRPA1和TRPV1见于神经末梢，可以启动动作电位，NaV负责动作电位传导。这些靶点的拮抗剂正在进行开发或正在进行早期临床试验。在中枢神经系统（CNS）内，NMDA受体是非处方药右美沙芬的主要靶点。吗啡被认为是通过μ-阿片类受体发挥镇咳作用，而加巴喷丁和普瑞巴林调节中枢和周围神经通路内的钙通道。NK1受体与nTS内突触致敏有关联，其拮抗剂（阿瑞匹坦）近期被发现可减少肺癌患者的咳嗽。

神经元高反应性是慢性咳嗽的基础这一概念也与这些患者描述的临床病史相符，患者自诉咽喉刺激感、咳嗽冲动和咳嗽发作是由低水平的环境刺激物（如香水和灰尘）、喉部受到的物理刺激（如讲话、唱歌和进食）及温度和湿度改变所触发。尽管咳嗽的具体触发因素在不同患者之间有差异，但大部分患者自诉气道刺激感（75%自诉咽喉刺激，15%自诉胸部刺激）伴有不可抗拒的咳嗽冲动。

病例和结论

一名63岁女性因持续一年的慢性干咳伴咽喉“刺激感”就诊。患者长时间咳嗽伴发压力性尿失禁，并且偶尔发生干呕和呕吐。其咳嗽由气温变化、强烈气味（如清洁产品的气味）、大笑和长时间讲话所触发。患者无相关病史，自诉其他方面身体健康，并且不吸烟。医生之前曾给其开出支气管扩张药，以及吸入和鼻内给药的糖皮质激素，但患者使用后均无效。查体、胸片和肺量测定结果正常。

本病例中慢性咳嗽患者的肺量测定和胸片结果正常，并且没有提示肺部或肺外基础疾病的症状或体征，尝试针对哮喘和鼻炎采取治疗后无效。依照现行指南，建议采用PPI胃酸抑制疗法进行2个月尝试治疗。临床实践中偶尔见到经过此类治疗后患者咳嗽明显改善，但应该承认，在对胃酸抑制疗法进行的随机试验中，这一人群的症状通常无显著改善。

如果患者无明显缓解，将停止治疗。与此同时进行进一步检查，评估发生反应性气道的可能性，其中包括乙酰甲胆碱激发及呼出气一氧化氮分数测定（FeNO）。如果这些检查结果正常，并且尝试胃酸抑制疗法未获成功，则应对患者进行胸部高分辨率CT扫描以及支气管镜检查和鼻内窥镜检查。

如果所有检查结果均为阴性，则应请患者放心，其并无引起慢性咳嗽的恶性基础疾病，并且向其解释问题根源可能是控制咳嗽反射的神经发生障碍。向患者说明有限的临床试验数据支持缓释型小剂量硫酸吗啡、加巴喷丁或普瑞巴林治疗的益处，并与患者讨论每种方案的潜在获益和不良效应。请患者放心，随着时间推移，难治性慢性咳嗽可能会自行缓解或减轻。

参考文献

Smith JA, and Woodcock A. Chronic cough. N Engl J Med 2016; 375:1544-1551.