大家都知道,基因决定了我们很多的性状,比如肤色,瞳色,还有身高,遗传病等等很多。但是你知道我们人类多样性最多的一个基因是什么吗?
多样性最多的一组基因,是人白细胞抗原蛋白I(Hunan Leukocyte Antigen-I, HLA-I)。这些基因(HLA-A,HLA-B,HLA-C)。说起HLA可能很少有人听过,但是如果我告诉你,人们常说的器官移植配型,其实就是配的这几个基因,是不是就感觉熟悉了很多?截止于2022年,每个位点都有七八千条等位基因被发现,而且在以每年一两千条的速度在增加。也就是说,如果把世界上所有人的HLA-A基因放一起,起码有8000多种,而且这个数量还在快速增加。
那我们每个人有几种HLA-A呢?我们人类是二倍体(等位染色体是两个),所以最多有两种,分别来自爸妈。当然也不排除笔者这种,从爸妈那里遗传来的HLA-A虽然是两种,但是结构类似的,所以四舍五入约等于一种。后面会说到,这样来说,免疫力比别人就亏一点,也没啥办法哈 。
HLA这基因,就像血型一样。不测是不知道的。而我司(杭州虎贲生物医疗有限公司)新被授权的专利。就提出了一种新的测HLA分型的方法。这种方法兼顾快速,精准和经济的优点。
那得知自己的HLA分型有啥用呢?其实HLA分型还是跟生活中的不少事情相关的。我们公司专注于肿瘤的免疫治疗,而HLA在其中起到至关重要的做用。不但决定病人是否能用某些细胞疗法,而且还可以预判免疫检查点抑制剂的功效[1]。
当然肿瘤和器官移植,离绝大多数人还是很遥远的。HLA的基因型和很多种自身免疫病和遗传病,也有着非常大的关系。比如强直性脊柱炎,基本都发生在有HLA-B*27:02, HLA-B*27:04, HLA-B*27:05的人身上,如果你没有HLA-B*27这个基因,那恭喜你,强直性脊柱炎这个病基本和你没关系了。还有些人的基因型是HLA-B*27:06 和HLA-B*27:09,虽然和上面三种可能致病的基因型长得很像,比如可能就是差一两个氨基酸,但导致疾病的几率就大大降低。我司专利中阐述的方法可以清晰地区分HLA-B*27:05和HLA-B*27:06 ,而这两个基因型,通过传统的抗体-流式分型法是没法分清的。通过二代测序NGS的分型法,极偶尔时候也会得出错误结论。
除了强直性脊柱炎,还有很多自身免疫病的发病率也和HLA家族成员的分型有关,比如类风湿性关节炎,一型糖尿病,干燥综合征,系统性红斑狼疮,多发性硬化症等等。当然这些病,即使表达易发病的基因型,也不用太过于担心。即使发病率提高个数倍,仍然是很低的。比方说,一型糖尿病在约10万分之一。HLA-DR*03:01是中国人群中最易发病的基因型,表达这个基因型会让发病率提高六倍多,也就还不到万分之一[2, 3]。
看到这里,看起来HLA的分型跟我们日常生活还是没太大关系。但其实,HLA家族基因影响人们的生活远不止于此。比如一项2021年发表的研究中,HLA-A和HLA-DQB1基因型,对个体的身高体重都有非常大的影响,关联度非常高,p value达到了10的-37次幂[4]。那哪种HLA会让人拥有完美体型呢?笔者也很好奇。可惜文章的作者只公布了每个位点的相关程度,并没有公开原始数据。除了身高体重,HLA还会决定一大堆你意想不到的东西,比如你适合和谁结婚生育[5],还有你会不会吸引蚊子[6]。
你是不是对自己的基因感到好奇呢?感兴趣的小伙伴让我看到你们的双手 。现在我司的HLA分型服务主要提供给科研机构和公司。也许感兴趣的人多了,我司也考虑开展对私人提供基因分型服务。
1. Chowell, D., et al., Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science, 2018. 359(6375): p. 582-587.
2. Zhang, X.M., et al., HLA-DQ, DR allele polymorphism of type 1 diabetes in the Chinese population: a meta-analysis. Chin Med J (Engl), 2009. 122(8): p. 980-6.
3. Zhao, Z., et al., Rapidly rising incidence of childhood type 1 diabetes in Chinese population: epidemiology in Shanghai during 1997-2011. Acta Diabetol, 2014. 51(6): p. 947-53.
4. Sakaue, S., et al., A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. Nat Genet, 2021. 53(10): p. 1415-1424.
5. Ober, C., et al., HLA and mate choice in humans. Am J Hum Genet, 1997. 61(3): p. 497-504.
6. Verhulst, N.O., et al., Relation between HLA genes, human skin volatiles and attractiveness of humans to malaria mosquitoes. Infect Genet Evol, 2013. 18: p. 87-93.
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