关于HLA分型与疾病关系的几个问题

大家都知道，基因决定了我们很多的性状，比如肤色，瞳色，还有身高，遗传病等等很多。但是你知道我们人类多样性最多的一个基因是什么吗？

多样性最多的一组基因，是人白细胞抗原蛋白I（Hunan Leukocyte Antigen-I, HLA-I）。这些基因（HLA-A，HLA-B，HLA-C）。说起HLA可能很少有人听过，但是如果我告诉你，人们常说的器官移植配型，其实就是配的这几个基因，是不是就感觉熟悉了很多？截止于2022年，每个位点都有七八千条等位基因被发现，而且在以每年一两千条的速度在增加。也就是说，如果把世界上所有人的HLA-A基因放一起，起码有8000多种，而且这个数量还在快速增加。

那我们每个人有几种HLA-A呢？我们人类是二倍体（等位染色体是两个），所以最多有两种，分别来自爸妈。当然也不排除笔者这种，从爸妈那里遗传来的HLA-A虽然是两种，但是结构类似的，所以四舍五入约等于一种。后面会说到，这样来说，免疫力比别人就亏一点，也没啥办法哈 。

HLA这基因，就像血型一样。不测是不知道的。而我司（杭州虎贲生物医疗有限公司）新被授权的专利。就提出了一种新的测HLA分型的方法。这种方法兼顾快速，精准和经济的优点。

那得知自己的HLA分型有啥用呢？其实HLA分型还是跟生活中的不少事情相关的。我们公司专注于肿瘤的免疫治疗，而HLA在其中起到至关重要的做用。不但决定病人是否能用某些细胞疗法，而且还可以预判免疫检查点抑制剂的功效[1]。

当然肿瘤和器官移植，离绝大多数人还是很遥远的。HLA的基因型和很多种自身免疫病和遗传病，也有着非常大的关系。比如强直性脊柱炎，基本都发生在有HLA-B*27:02, HLA-B*27:04, HLA-B*27:05的人身上，如果你没有HLA-B*27这个基因，那恭喜你，强直性脊柱炎这个病基本和你没关系了。还有些人的基因型是HLA-B*27:06 和HLA-B*27:09，虽然和上面三种可能致病的基因型长得很像，比如可能就是差一两个氨基酸，但导致疾病的几率就大大降低。我司专利中阐述的方法可以清晰地区分HLA-B*27:05和HLA-B*27:06 ，而这两个基因型，通过传统的抗体-流式分型法是没法分清的。通过二代测序NGS的分型法，极偶尔时候也会得出错误结论。

除了强直性脊柱炎，还有很多自身免疫病的发病率也和HLA家族成员的分型有关，比如类风湿性关节炎，一型糖尿病，干燥综合征，系统性红斑狼疮，多发性硬化症等等。当然这些病，即使表达易发病的基因型，也不用太过于担心。即使发病率提高个数倍，仍然是很低的。比方说，一型糖尿病在约10万分之一。HLA-DR*03:01是中国人群中最易发病的基因型，表达这个基因型会让发病率提高六倍多，也就还不到万分之一[2, 3]。

看到这里，看起来HLA的分型跟我们日常生活还是没太大关系。但其实，HLA家族基因影响人们的生活远不止于此。比如一项2021年发表的研究中，HLA-A和HLA-DQB1基因型，对个体的身高体重都有非常大的影响，关联度非常高，p value达到了10的-37次幂[4]。那哪种HLA会让人拥有完美体型呢？笔者也很好奇。可惜文章的作者只公布了每个位点的相关程度，并没有公开原始数据。除了身高体重，HLA还会决定一大堆你意想不到的东西，比如你适合和谁结婚生育[5]，还有你会不会吸引蚊子[6]。

你是不是对自己的基因感到好奇呢？感兴趣的小伙伴让我看到你们的双手 。现在我司的HLA分型服务主要提供给科研机构和公司。也许感兴趣的人多了，我司也考虑开展对私人提供基因分型服务。

1. Chowell, D., et al., Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science, 2018. 359(6375): p. 582-587.

2. Zhang, X.M., et al., HLA-DQ, DR allele polymorphism of type 1 diabetes in the Chinese population: a meta-analysis. Chin Med J (Engl), 2009. 122(8): p. 980-6.

3. Zhao, Z., et al., Rapidly rising incidence of childhood type 1 diabetes in Chinese population: epidemiology in Shanghai during 1997-2011. Acta Diabetol, 2014. 51(6): p. 947-53.

4. Sakaue, S., et al., A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. Nat Genet, 2021. 53(10): p. 1415-1424.

5. Ober, C., et al., HLA and mate choice in humans. Am J Hum Genet, 1997. 61(3): p. 497-504.

6. Verhulst, N.O., et al., Relation between HLA genes, human skin volatiles and attractiveness of humans to malaria mosquitoes. Infect Genet Evol, 2013. 18: p. 87-93.