一文盘点新冠药物选择，抓准干预时机才能带来更多获益！

随着最新变异株不断出现，全球疫情反复，病例激增。据世界卫生组织（WHO）最新数据显示，截至2023年1月9日，全球新型冠状病毒感染（COVID-19）确诊人数已达66419万，死亡人数超670万^[1]。

如今新毒株层出不穷，Omicron变异株更是由于强大的免疫逃逸能力，成为优势变异株^[2]。随着“新十条”发布，我国社会面逐渐放开，全国各地也已于近日陆续迎来新冠感染高峰。面对变幻莫测的疫情形势，感染者的治疗存在着更多的不可控因素，何时抗病毒治疗显得尤为重要。近日，张文宏教授呼吁：“要抓住新冠感染患者的'黄金72小时’，及早使用抗病毒药物！”那么为何要强调早期抗病毒治疗呢？

抓住抗病毒治疗的“黄金72”小时，可为感染者带来更多获益

COVID-19患者初次暴露后，通常很快会出现症状。感染后，SARS-CoV-2会与宿主靶细胞受体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，而后病毒在体内的主动复制和释放导致非特异性症状，如发烧、肌痛、头痛和呼吸道症状^[3]。

需要强调的是，在症状发作时或发病的第一周，患者的呼吸道中可观察到SARS-CoV-2载量峰值，随后下降^[4]，这表明在症状发作前或前五天内病毒具有最高的传染性潜力。

对于病毒性感染性疾病，抗病毒药物的治疗作用主要体现在病毒载量高、病毒直接损伤占主导的疾病早期（轻/中症阶段），在免疫反应失调、细胞因子风暴、继发免疫损伤为主导的重症阶段疗效非常有限。研究显示^[5]SARS-CoV-2病毒载量与症状严重程度相关，轻度症状一般开始于峰值后1天，中重度症状一般开始于峰值后2天，确诊后尽早使用抗病毒药物或可影响病毒载量峰值并改变疾病的自然进程。

借鉴流感、水痘、复发性疱疹和巨细胞病毒性（CMV）肺炎的抗病毒治疗经验，COVID-19的抗病毒治疗应在固有免疫、发热或流感样症状产生的病程早期开始，以阻断病毒向呼吸道、内皮和神经元的传播，从而预防肺炎和其他并发症^[6]。

总的来说，及早进行抗病毒治疗，不仅可控制病毒传播和疾病进展，还能够避免感染者病情加重，减轻家庭及社会经济负担。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第十版）》^[7]建议应在病程早期使用具有潜在抗病毒作用的药物。

此外，最新发布的《新型冠状病毒感染者抗病毒治疗专家共识》也指出口服COVID-19抗病毒药原则上应尽早使用。

疫苗和COVID-19口服抗病毒药均是解决疫情防控的重要一环，也是COVID-19防治的主要手段。随着病株变异突破性感染患者的增多，人们在关注COVID-19疫苗的预防效果外，也更加关心抗新型冠状病毒药物的进展。

治疗药物各有千秋，新型冠状病毒防治如何选择？

在现阶段，随着科学界对新型冠状病毒生命周期及治疗药物的研究不断深入，全球已有多款COVID-19治疗药物获批及在研^[8]，其中RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）等在新型冠状病毒复制中起到关键作用的蛋白得到学界热切关注，成为“COVID-19药物”的热门靶点。

目前我国已紧急授权多款中和抗体、小分子化合物药物^[9]，不同类型的药物作用机制不同，其优劣具有一定差异。

表1 不同COVID-19治疗代表药物对比

其中阿兹夫定作为我国首个有自主知识产权的里程碑式口服小分子抗新型冠状病毒药物，以其独特优势在众多COVID-19治疗药物中脱颖而出，并于今年7月附条件获批，目前已被纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第十版）》^[7]，用于治疗中型COVID-19成年患者。

从临床数据来看，2020年12月-2022年2月的阿兹夫定Ⅲ期中国研究^[10]结果显示log值≥3及log值≥4的受试者在使用阿兹夫定第5天，病毒载量较基线下降值均大于对照组，具有统计学差异。针对中度COVID-19患者的研究^[11]结果也显示，使用阿兹夫定7天后，36.31%的受试者临床病情得以改善，与安慰剂组比较具有临床优效，且受试者临床症状改善的中位时间明显缩短（P<0.001）。

图1 阿兹夫定Ⅲ期临床研究：病毒载量较基线变化的分析结果

另外还检索到其即将公布的最新预印本数据^[12,13]，结果显示阿兹夫定可以加速中、轻度COVID-19患者体内病毒的清除及缩短核酸转阴时间，缩短中度COVID-19患者临床症状时间，从而缩短患者治疗和住院时间。

在安全性方面其结果还显示阿兹夫定组患者的肾脏和肝脏损伤及其他不良反应与对照组无显著性差异，所有不良事件均较快恢复正常并维持至治疗结束，研究中观察到的不良反应与其他抗病毒药物出现的不良反应相同，没有观察到非预期不良反应。

此处值得一提的是，2022年国家医保药品目录谈判工作已于2023年1月8日正式结束，阿兹夫定片成功进入医保目录。根据近期国家医保局会同有关部门联合印发的《关于实施“乙类乙管”后优化新型冠状病毒感染患者治疗费用医疗保障相关政策的通知》（以下简称《通知》）要求，《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》^[7]中的所有治疗性药物，包括阿兹夫定片等，医保都将临时性支付到2023年3月31日。在此期间，参保的COVID-19患者使用这些药品均可享受医保报销政策。

小结

新型冠状病毒仍在持续变异，全球疫情仍处于流行态势，如何做好预防和早期干预是抗疫的重中之重，是实现群体保护、降低病毒传播的重要手段。而无论是中和抗体还是小分子口服药物，在与新型冠状病毒的这一场战役中，只要能够为患者带来获益的皆不失为“良药”，期待未来还会有更多临床数据来对抗病毒药物的作用进行分析。

参考文献：

[1]http://m.ce.cn/ttt/202212/22/t20221222_38301402.shtml

[2]https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global/6m?p=grid

[3]NIH COVID-19 Treatment Guidelines

[4]Muge Cevik et al. BMJ. 2020 Oct 23;371:m3862.

[5]Helen C Stankiewicz Karita et al. JAMA Netw Open. 2022 Jan 4;5(1):e2142796.

[6]Shiraki K, Sato N, Sakai K, Matsumoto S, Kaszynski RH, Takemoto M. Antiviral therapy for COVID-19: Derivation of optimal strategy based on past antiviral and favipiravir experiences. Pharmacol Ther. 2022 Jul;235:108121.

[7]白剑峰. 第十版新型冠状病毒感染诊疗方案发布[N]. 报日人民,2023-01-07(006).

[8]Joydeb Majumder et al. The AAPS Journal (2021) 23: 14

[9]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 中华临床感染病杂志,2022,15(2):81-89.

[10]中国Ⅲ期临床试验总结报告，最终结果以Ⅲ期发表的文献为准

[11]阿兹夫定片说明书

[12]https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2273657/v1

[13]https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2273694/v1