Science | B细胞癌变守门人

在体液免疫响应过程中，生发中心B细胞往复进行着自然选择循环，用以筛选出高亲和力B细胞受体。这一过程是由生发中心B细胞的高频体细胞突变和克隆扩增来实现的，并且，严格依赖于B细胞从滤泡辅助性T细胞（T follicular helper）中所接收到的阳性选择信号【1，2】。滤泡辅助性T细胞可以维持一部分生发中心B细胞生存，并且分化为记忆性B细胞和浆细胞，或者进入另一个循环的增殖和突变。短时程诱导的Myc-或mTORC1-生物合成通路，在细胞积累下一个增殖突变循环所需生物活性物质方面，具有至关重要的作用【3，4，5】。

生发中心B细胞高频突变和增殖的特性使得其癌变的几率大大增加【6，7】。因此，免疫系统相关恶性肿瘤大部分都是由B细胞所引起的，最为常见的是弥散性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphomas，简称DLBCL），这类肿瘤根据其转录谱，一般可以分为生发中心B细胞样（germinal center B-like）DLBCL和活化的B细胞样（activated B-like）DLBCL两类【8】。近期，根据其不同的生物特征以及突变图谱，DLBCL也更新了分类方式【9，10】。在这些类型中，临床上最为难治的是MCD/5型，这是活化B细胞样DLBCL的一类亚群，其特征主要表现为淋巴节外弥散（extranodal dissemination）以及高比例的增殖细胞。MYD88和CD79B对反复体细胞突变可以通过慢性活化Toll样受体以及B细胞受体信号通路来驱动这些淋巴瘤细胞增殖；而TBL1XR1突变使得这些细胞具有后生发中心记忆性B细胞表型。当然，形成这些癌变相关表型的分子机制仍旧不得而知。

1月19日，来自美国纽约Weill Cornell Medicine的Ari Melnick研究组在Science上发表题为BTG1 mutation yields supercompetitive B cells primed for malignant transformation的文章，就上述问题进行了系统研究。

BTG1（B cell translocation gene 1）突变是生发中心B细胞淋巴瘤的特异性突变之一，并且其致癌能力可以说是具有细胞特异性。学界认为，BTG1突变可以在遗传水平定义一类BLBCLs亚群，且这一亚群难于治疗。首先，作者构建了B细胞条件性突变BTG1【Gln36→His (Q36H)】的小鼠，Btg1Q36H 细胞大量取代野生型B细胞，尤其是在生发中心中。这一竞争能力是由MYC依赖的生长信号所诱导的。野生型BTG1与多种mRNA相结合，包括MYC以及MYC的靶标基因，而这一功能在Btg1Q36H中明显缺失。BTG1突变可以促进MYC的mRNA装配至多聚核糖体（polysomes）之上，并且，在人类和小鼠中，微微上调MYC蛋白诱导水平以及MYC+B细胞比例。这些结果表明，BTG1突变的细胞响应滤泡辅助性T细胞的阳性克隆选择信号阈值较低。尤其值得注意的是，Btg1突变的生发中心B细胞细胞周期时程也有所变化，即S期加快，进入下一个细胞周期循环的时间也缩短。随后，作者通过Bcl2驱动的小鼠淋巴瘤模型，发现Btg1Q36H显著提升了发病概率，缩短了生存时长，并且，诱导小鼠产生侵入型DLBCL样淋巴瘤。Btg1Q36H淋巴瘤高度克隆扩增，并且进行高频突变，并且，随着时间延长，选择和突变循环的增加而展现出淋巴瘤发生轨迹。最后，作者通过来源于病人的数据分析，也确定BTG1突变是一类强DLBCL驱动因子。

综上所述，作者的工作指出，在获得性免疫响应中，BTG1担任着类似守门人的角色，也就是可以作为B细胞自然选择走向的决定性因素之一。BTG1突变以及造成的下游靶标变化可以导致一系列影响，在生发中心B细胞的反复循环之中，驱动细胞癌变。

文章来源

https://doi.org/10.1126/science.abj7412

参考文献

1. L. Mesin, J. Ersching, G. D. Victora, Germinal center B cell dynamics. Immunity 45, 471–482 (2016). doi: 10.1016/ j.immuni.2016.09.001; pmid: 27653600

2. R. Nakagawa et al., Permissive selection followed by affinity- based proliferation of GC light zone B cells dictates cell
fate and ensures clonal breadth. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 118, e2016425118 (2021). doi: 10.1073/pnas.2016425118; pmid: 33419925