患者突然出现间质性肺炎加重，原因竟是......

病例回顾

患者，男，64岁，主因“多关节肿痛5月，咳嗽4月，加重1周”入院。

患者5月前无诱因出现双膝关节肿痛，上下楼困难，蹲起费力，无口腔溃疡、口干眼干、皮疹、腹痛腹泻、尿频尿急等症状，就诊于当地诊所，予关节腔注射玻璃酸钠注射液后，症状稍减轻。

4月前，患者无诱因出现干咳，白天重，夜间轻，自服止咳药物症状无缓解。患者遂至当地医院就诊，查胸部CT提示双肺间质性肺炎；右肺上叶局限性肺气肿；肝顶部低密度影，囊肿？肝右叶钙化灶。

双膝平片提示双膝关节退行性病变。当地诊断考虑重度骨关节炎、间质性肺炎，予抗炎止痛对症处理后出院。

出院后患者再次出现关节肿痛，且受累关节明显增多，主要累及双膝、双踝、左腕、右肩、右肘及双手近端指间关节和掌指关节，就诊于我科，查胸部CT提示双肺间质性改变；双侧胸膜增厚，肝脏多发低密度影，左肾低密度影，肝右叶钙化灶。

血沉88mm/H，类风湿因子358IU/mL，超敏C反应蛋白91.8mg/L，抗CCP128.4RU/mL，抗AKA阳性，入院后诊断类风湿关节炎、间质性肺炎，予小剂量强的松抗炎止痛，来氟米特抗风湿，关节肿痛症状逐渐减轻，复查肝功能发现ALT 167U/L，AST 74U/L，予停用来氟米特及强的松，改用小剂量美卓乐，加用保肝药口服，患者要求出院。

出院后一直口服小剂量激素及保肝药，2周后复查肝功能正常，听从旁人建议自行加用甲氨蝶呤、来氟米特及白芍总苷胶囊1月，关节肿痛症状减轻，后停用所有药物，改服用中药治疗半月，关节肿痛症状控制可（具体情况不详）。1周前，患者着凉后出现咳嗽加重，伴呼吸困难、乏力、胸闷、喘憋，无咳痰、发热等症状，门诊查ALT 353U/L，AST 82U/L，类风湿因子59IU/mL，超敏C反应蛋白27.7mg/L，为求系统诊治再次就诊于我科。

查体：T 36.7℃，P 114次/分，R 21次/分，BP 130/85mmHg，背部听诊双肺中下部可闻及Velcrol啰音， 无胸膜摩擦音，心脏听诊心率快，各瓣膜听诊区未闻及杂音及心包摩擦音。双膝关节轻度肿胀伴压痛，骨擦感明显，浮髌试验阴性。

入院后急查胸部CT提示：双肺弥漫性病变：考虑双肺间质性肺炎；右肺上叶局限性肺气肿；肝顶部低密度影，囊肿？肝右叶钙化灶（见下图）。急查血气分析：氧分压41.1mmHg；二氧化碳分压32.2mmHg；血氧饱和度76.1%，实际碳酸氢钠：20.8mmol/l；标准碳酸氢钠21.8mmol/l；氧含量13.8ml/ul；氧容量17.9ml/ul；氧合血红蛋白75.6%。

入院后考虑急性呼吸衰竭、间质性肺炎进行性加重、过敏性肺炎？类风湿关节炎、肝损伤，予记重症、心电监护、持续吸氧，向家属交代病情较重，需转呼吸科治疗。家属商量后紧急转北京某大型三甲医院就诊。

病例讨论

该患者为何突然出现间质性肺炎加重？

该患者的间质性肺炎加重考虑药物（甲氨蝶呤）引起可能性大，患者既往间质性肺炎诊断明确，但自行加用甲氨蝶呤抗风湿，而甲氨蝶呤有引起间质性肺炎的副作用，故患者目前的症状加重不排除与药物相关。

药物性间质性肺炎介绍

间质性肺炎通常以肺泡壁为主要病变，也可波及细支气管、肺泡腔、肺小血管导致肺间质纤维化，引起一系列病理和生理变化。约75%的间质性肺炎原因不明，但药物性间质性肺炎已有许多报道，下面来介绍下药物性间质性肺炎的发病机制、危险因素、临床表现及可引起间质性肺炎的药物。

1、发病机制：

本病发生机理可能为药物的细胞毒作用，也可能为过敏反应。由过敏反应引起者发病较快，数日或数周发病，如及时停药，预后较好。由细胞毒反应引起者发病较缓慢，常需数月甚至数年，预后较差。

2、危险因素：

2.1年龄：细胞损害性药物引起肺炎与活性氧有关。抗氧化能力下降的高龄者容易发生肺炎, 而且一旦发病预后不良。

2.2总剂量和疗程：药物剂量和疗程与肺毒性的发生具有正相关性。博莱霉素、马利兰、胺碘酮是代表性药物。

2.3放射线照射：放射线照射与细胞伤害性药物有协同作用,引起间质性肺炎。尤其是既往有间质性肺炎者可急性加重。

2.4与其他细胞损害性药物合用：目前对癌症化疗多采用多药联合的方法,多种细胞损害性药物合用不仅增加肺炎的发生率,而且较小剂量也可引起发病。

2.5肺基础疾病：很多药物对于有间质性肺炎等基础疾病的患者引起急性加重的可能性较高。

3、临床表现

3.1症状：①呼吸困难，是间质性肺炎患者的共有表现，也是最具特征性的症状。②咳嗽咳痰，咳血较少见，间质性肺炎患者早期即接触抗原后4到8小时可出现持续的干咳，达12-48小时或更长。③胸痛，这在间质性肺炎合并胸膜病变患者中多见。

3.2 体征：呼吸频率增快、心动过速是间质性肺炎患者的最早表现。重症患者多出现发绀，部分同时出现严重贫血，即使严重缺氧，发绀也可不明显。杵状指、肺部听诊有捻发音或表浅、连续、细小、高调湿啰音常见。晚期间质性肺炎患者出现体循环淤血体征等。

4、可引起间质性肺炎的药物：

4.1抗癌药物：博来霉素、马利兰、他莫昔芬、吉西他滨、卡莫司汀、盐酸平阳霉素；其他抗肿瘤药物如丝裂霉素、氟达拉滨、伊立替康、长春新碱、培洛霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、氨柔比星、环磷酰胺及异环磷酰胺也可引起。其中环磷酰胺引起的间质性肺炎发生率呈非剂量依赖性。

4.2抗生素类：氨苄西林、喹诺酮类、抗病毒药阿昔洛韦及呋喃妥因。

4.3心血管药物：胺碘酮，其引起的间质性肺炎呈剂量依赖性。

4.4抗风湿药物：甲氨蝶呤，小剂量可引起间质性肺炎，影像学上可见弥漫性磨玻璃影，或者小叶中央型，或者广义间质分布的低密度小结节影。

长期应用时发生急性进展性间质性肺炎的病变类型较多，是由与剂量无关的过敏性反应以及剂量依赖性的细胞损害机制引起的，有的预后极差。

4.5靶向药物：吉非替尼、 厄洛替尼。

5、治疗：

监测药物的不良反应并停用相关药物，因发病与免疫相关，故常使用糖皮质激素治疗；当病变出现肺间质性炎阶段，单独使用糖皮质激素疗效也较好。其他治疗药物包括秋水仙碱、吡啡尼酮等。