本文对多黏菌素B诱发色素沉着机制研究进行综述,为相关研究提供研究思路和理论基础。
1 多黏菌素B诱发色素沉着的研究背景
多黏菌素B导致的弥漫性皮肤色素沉着集中于患者头颈部,其余部位肤色常没有明显改变,不伴疼痛或瘙痒。有罕见病例会伴随出现四肢和躯干部位红疹,红疹消退后留下黑褐色斑点。该色素沉着最早可发生于静脉应用多黏菌素B后3 d,患者肤色随着药物暴露时间延长进一步加深。Mattos等的一项队列研究结果显示,约15.0%患者出现色素沉着过度。
④白种人患者出现色素沉着的频率和程度低于肤色较深的患者,可能存在影响黑色素生成的种族差异。
2 组胺参与多黏菌素B诱发色素沉着过程及机制
2.1 多黏菌素B活化肥大细胞释放组胺
同时,多黏菌素B的阳离子多肽结构,脂肪链疏水段以及环肽结构都是促使组胺释放的关键因素。
2.2 组胺与黑色素细胞H2 受体结合诱导黑色素生成
然而黑色素的生成受到其他基因调控影响。Lee等通过对GDF-15基因沉默和过表达,证明该基因影响组胺诱导的黑色素生成和趋化迁移通路,H 2 受体激动剂amthamine(AA)和拮抗剂西咪替丁对黑色素细胞的刺激实验表明组胺通过H 2受体诱导GDF-15表达,进一步完善了组胺诱导黑色素生成的细胞内通 路。
多黏菌素B与真皮层的肥大细胞表面非选择性受体结合,引起肥大细胞脱颗粒释放组胺,组胺与基底层(Basal layer)的黑色素细胞表面H 2受体结合,诱导黑色素细胞内cAMP产生和PKa活化,其导致cAMP响应元件结合蛋白(CREB)转录因子家族成员的磷酸化;同时,CREB转录因子激活多种基因,包括编码小眼畸形相关转录因子(MITF)的基因,诱导多种与黑色素合成相关的酶和蛋白 [如酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相关蛋白(TYRP)、前黑素体蛋白Pmel17等]的转录,最终导致胞质内黑色素合成增加。见图1。
2.3 尚待的研究
值得注意的是,体内组胺水平升高不一定都会导致皮肤色素沉着,且多数组胺水平暴发所导致的色素沉着通常呈现区域性,而非弥漫性。
如Yoshida等在研究中提及的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)可能是一种共刺激因子,因为在没有bFGF的情况下,无法观察到组胺诱导的黑色素生成。
3 其他可能机制
目前已证明多种炎症介质可诱导黑色素沉积和趋向性迁移,如白三烯、血栓素、前列腺素等,称为炎症后色素沉着。多黏菌素B导致的色素沉着不排除是由于多种炎性介质的诱导,研究发现,肥大细胞衍生因子(包括组胺)可以刺激朗格汉斯细胞迁移,与黑色素生成途径有关。
4 未来研究方向
研究发现,角质形成细胞上存在组胺受体,且角质形成细胞产生的多数细胞因子对黑色素细胞有调节作用,如内皮素-1、干细胞因子、碱性成纤维细胞生长因子等。所以角质形成细胞是否参与组胺诱导的黑色素细胞活化有待进一步研究。
肝细胞生长因子(HGF)可刺激人黑色素瘤细胞生长。研究发现,多黏菌素B可显著诱导包括人皮肤成纤维细胞在内的各种细胞产生HGF,多黏菌素B和黏菌素衍生物组的研究表明,聚阳离子肽和疏水性尾都是诱导HGF产生的必须结构。因此,HGF是否参与多黏菌素导致的肤色加深也有待进一步研究。
此外,目前对于多黏菌素B导致肥大细胞脱颗粒的机制也尚不明确。研究发现,肥大细胞膜上一种非选择性G蛋白偶联受体Mas相关的G蛋白偶联受体-X2(MPGPRX2),它的内源性和外源性配体结构上似乎具有一定特征:阳离子两亲性肽,肽链中存在D型氨基酸等。这些特征与多黏菌素B的结构特征相对应,故进一步研究该受体在多黏菌素B致肥大细胞活化中的作用是必要 的。
5 结语
多黏菌素B诱发的皮肤色素沉着对患者有严重的社会心理影响,降低患者的生活质量,对其病理机制的研究具有重要意义。目前多黏菌素B诱发色素沉着的机制研究证据零碎,大部分研究缺乏多黏菌素B与色素沉着的直接联系。所有可能的机制中,组胺参与的色素沉着机制假说证据最多,受多数学者认可,但也存在无法解释的问题,同时不排除其他机制共同作用的可能。
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