一名男性无诱因出现烧心、恶心，无法进食进行性加重，直至无法摄入液体。胃镜检查后诊断为胃轻瘫。患者入院后，医生全面分析潜在致病机制，逐渐梳理出导致一系列症状的真凶。我们在此简介《新英格兰医学杂志》（NEJM）本周发表的麻省总医院病例。
一名72岁男性因烧心、恶心、不能吃固体和流食而转到本院。
该患者有胃食管反流病史。此次入院前11个月，通过每天服用奥美拉唑，其症状控制良好；入院前11个月时烧心复发。当时，患者还出现进食后恶心和早饱感。之后9个月内，烧心和恶心逐渐加重。为控制症状，患者将固体食物调整为软固体食物。
本次入院前2个月，患者在另一家医院消化科门诊就诊。糖化血红蛋白水平为6.1%（参考范围为4.3~5.6）。患者接受了食道胃十二指肠镜检查（EGD），虽然检查术前24小时内没有进食，但胃内有大量残余食物导致胃腔检查视野不清，未见到肿物。
患者接受闪烁成像，以了解胃排空能力。检查发现，1小时胃内容物88%残留，2小时88%，3小时81%，4小时80%。对于胃排空正常者，2小时胃内容物残留不到60%，4小时不到10%。因此，检查结果提示严重胃排空延迟。患者被诊断为特发性胃轻瘫，并接受数种药物试验治疗。昂丹司琼可引起便秘，红霉素吞咽时有烧灼感并引起腹部痉挛，而甲氧氯普胺和东莨菪碱也未能减轻患者症状。
在消化科门诊评估后的2个月内，患者将饮食从软固体食物调整为混合固体食物。此次入院前2周，他将饮食调整为以液体食物为主，如营养补充饮料、蛋白奶昔和冰淇淋。当患者无法进食液体时，他到另一家医院急诊科就诊。
在本院医生评估时，患者诉进食后上腹烧灼感和恶心。在过去1年，其体重下降13.6 kg，其中近2周内下降5.4 kg。他近期未患病，否认盗汗、呕吐、吞咽困难、腹痛或腹泻等症状。
静脉注射造影剂后行胸部、腹部和盆腔计算机断层扫描（CT）显示，食管扩张，食管上段和下段可见散在食管壁增厚。胃壁呈环形异常增厚（≤13 mm），特别是胃窦、胃切迹和幽门管更为明显（图1）。胃窦失去张力，胃其他部分膨胀。双肺可见多个结节（直径≤5 mm），肝脏可见多发低密度灶（直径<10 mm），还可见胰腺囊肿（直径5 mm）和一个肾脏外生性病变（直径8 mm）。
图A显示胃窦壁增厚（箭头）和胃继发扩张（箭形）；B显示胃切迹和幽门管胃壁环周增厚（箭头）。图C显示胃窦增厚（箭头）和胃扩张（箭形）。
放置鼻胃管。患者开始静脉注射泮托拉唑，并静脉注射劳拉西泮治疗恶心。患者转入他院治疗。
在随后1周内，患者因严重营养不良接受了维生素和矿物质补充剂。他仍然无法进食液体饮食。住院第7天，放置经外周穿刺中心静脉导管，并开始全肠外营养。密切监测再喂养综合征。住院第15天，他被转到本院接受进一步治疗。
转至本院时，患者报告更多病史。他有糖尿病前期、高血压、血脂异常、憩室病、青光眼和耳部基底细胞癌（已切除）等病史。入院前5年， EGD检查可见广泛的Schatzki环，Z线外观不规则，并可见部分胃息肉；食管活检未见异常。结肠镜检查发现两个管状腺瘤。患者曾接受正颌手术，但没有腹部手术史。日常服用药物包括奥美拉唑、利辛普利、阿托伐他汀、维生素D补充剂、比马前列素和溴莫尼定滴眼液。磺胺类药物曾引起过皮疹。
患者与妻子住在美国新英格兰地区农村。他曾在军队服役，目前是一名生物技术专家。他从不抽烟，很少喝酒。其母亲和姑姑死于结肠癌，父亲死于肺癌，外祖母死于乳腺癌，外祖父死于前列腺癌。他的两个孩子和两个孙子均健康。
体检：体温37.7°C，血压128/76 mmHg，脉搏105次/分，呼吸频率18次/分，呼吸环境空气时氧饱和度为97%。体型消瘦，插着鼻胃管。患者情绪、情感和洞察力正常。腹部平坦，柔软、无膨隆，触诊上腹有轻压痛。未触及肿大淋巴结。远端感觉和运动功能均正常。实验室检查结果见表1。
表1. 实验室检查结果
这位72岁老年患者出现烧心和恶心症状，并逐渐不能进食固体和液体食物。如何分析患者的症状才能明确潜在疾病？
烧心
目前认为胃食管反流主要机制是食管下端括约肌一过性松弛，其他机制包括食管清除能力受损、食管下端括约肌复合体解剖结构破坏以及胃排空延迟。该患者有胃内容物残留，会增加反流和相关烧心可能性。此外，其胃壁增厚，这可能表明作为正常抗反流机制一部分的钩状纤维和套索纤维网络遭到破坏。
早饱感
饱足感是一种用餐期间感觉吃饱的感觉，可控制进食量。饱足感（satiation）不能与饱腹感（satiety）相混淆，饱腹感是餐后感觉吃饱的感觉，控制餐后饥饿感。这名患者有早饱感（early satiation），医生发现他有胃排空延迟。然而，胃排空只是支配食物摄入的复杂生理学的一个方面。另一个方面——与早饱相关性最大——是胃容纳。胃容纳是由迷走神经介导的适应性过程，包括近端胃（胃底）对食物摄入的容受性舒张，从而为摄入食物提供储存空间，而不增加胃内压力（图2A）。当胃容纳功能受损时，摄入食物会分布到胃其他部位，从而导致胃内压增高并引发早饱感（图2B）。
食物不耐受
该患者出现进行性食物不耐受：他从固体食物调整为软固体食物，接着调整为液体食物，最后完全不能进食。胃排空延迟与进行性食物不耐受有关。胃排空由神经激素控制，在胃容受之后，可消化的固体食物在胃中分解成小颗粒，然后通过协调的胃窦部收缩排入十二指肠（图2C）。胃排空高度依赖于食物特性，包括体积、热量密度和化学成分。低热量液体可被动地从胃中排空，而高热量液体、可消化固体和不可消化固体排空则需要逐步增加胃部蠕动。当胃排空延迟时，高脂食物和不易消化的固体食物排空首先受到影响；胃内容物滞留与恶心、呕吐和腹痛等症状相关（图2D）。当这些症状与闪烁成像上胃排空延迟证据相关时，可诊断为胃轻瘫。
胃轻瘫
没有证据表明胃排空延迟的存在或程度与症状严重程度相关。然而，该患者闪烁成像检查发现，4小时后仍有80%胃内容物滞留，这表明重度胃排空延迟。急性高血糖或长期血糖控制不佳可使患者面临胃轻瘫风险，但该患者糖化血红蛋白水平仅轻度升高，其症状进展比典型糖尿病胃轻瘫病例所预期的要快。这种快速进展可能见于副肿瘤性胃肠道运动障碍，该病与抗神经元核抗体有关。这些抗体可见于小细胞肺癌和胸腺瘤患者，该患者CT观察到的肺部病变可能提示这些诊断。然而，由于低热量液体系被动地从胃内排空，患者不能耐受液体的情况表明存在某种程度的胃出口梗阻，而胃轻瘫不太可能解释他的症状。
浸润性疾病
哪些疾病可导致胃壁增厚、胃容受功能受损和胃出口梗阻？胃壁由黏膜（内层）、黏膜下层、固有肌层和浆膜组成。固有肌层包含斜行肌、环行肌和纵行肌。固有肌层含有肠胃神经丛，是控制胃排空主要神经系统。该患者症状逐渐加重，胃壁增厚，胃容纳受损，以及胃出口梗阻，表明影响固有肌层的浸润性疾病是导致其症状的最可能原因。
淀粉样变
多种浸润性疾病可影响胃。胃淀粉样变导致不溶性纤维在胃壁内沉积。大多数胃淀粉样变是全身性疾病的一部分，胃体受累比胃窦受累更常见。该患者主要是胃窦部胃壁增厚，没有全身淀粉样变征象。此外，大部分胃淀粉样变患者没有症状，而且该病更有可能影响黏膜和黏膜下层而非固有肌层。
淋巴瘤
胃淋巴瘤是该患者需要鉴别的重要疾病之一。胃是淋巴结外淋巴瘤最常见部位。胃淋巴瘤影像学检查常显示弥漫性胃壁增厚，但胃腔柔韧性通常不受影响，淋巴结肿大常见，而胃出口梗阻罕见。
嗜酸细胞性胃肠炎
嗜酸细胞性胃肠炎愈发被人们重视，其特点是胃肠道有嗜酸细胞浸润。嗜酸细胞性胃肠炎可以影响胃肠道壁任何一层，包括固有肌层。胃窦部胃壁增厚也可以发生，并可能导致胃出口梗阻。然而，嗜酸细胞性胃肠炎最常见表现是黏膜病变，大多数累及固有肌层病例都伴外周血嗜酸细胞增多。
结节病
结节病是一种全身性疾病，通过受累组织中出现非干酪性肉芽肿诊断。胃是最常受累胃肠道器官；当肝脏受累时，影像学常可发现多个低密度病变。值得注意的是，58%的胃结节病患者表现为胃壁广泛、弥漫性浸润。然而，胃结节病多在20~50岁发病，所以该患者起病年龄极不典型。
胃腺癌
胃腺癌经常表现为溃疡性、不连续肿物。然而，弥漫性胃癌一种形态变异，即皮革胃，可引起胃壁增厚。皮革胃与黏膜下结缔组织异常生长导致基质硬化或纤维化有关。异常基质导致胃固有肌层与浆膜下层增厚，这些变化致使弥漫性胃壁增厚，通常从胃窦开始，但也可能出现胃褶皱增大。这些特征与该患者影像学检查结果一致。此外，胃壁黏膜下层和固有肌层肥厚可以损害胃容纳和胃排空功能。疾病进展可导致胃出口梗阻。由于肝脏是大部分胃肠道静脉引流共同终点，因此是血源性转移常见部位，转移灶在CT上表现为低密度病灶。
该患者最初表现为突破性烧心，对之前有效的抑酸疗法没有反应，这可能源于起源于胃上部的钩状纤维和套索纤维（构成正常酸屏障的一部分）被恶性肿瘤侵犯。胃底黏膜下层和固有肌层被恶性细胞浸润损害了正常胃容纳功能，从而导致早饱。恶性细胞浸润整个胃窦部，破坏胃排空所需神经回路和肌肉收缩。这一过程最初类似胃轻瘫，出现固体食物滞留和恶心，但促胃动力治疗无效，因为固有肌层恶性细胞浸润使这些药物不能有效触发胃窦收缩。液体最初可以耐受，因为它们是被动排空的。然而，胃窦部病变进行性加重，从胃轻瘫进展到胃出口梗阻，患者无法继续耐受液体。皮革胃患者经常就诊时已处于晚期，该患者肝脏低密度病变可能提示有肝转移。
该患者的提示胃生理学特殊改变的症状进行性加重，结合影像学和EGD检查结果，高度怀疑为皮革胃。诊断性检查手段是内镜超声检查（EUS）。
皮革胃（侵袭性胃腺癌）。
上消化道内镜检查显示食管下三分之一处有反流性食管炎。严重程度被确定为洛杉矶分级C级（分级范围从A到D，D级最严重）。胃体前壁和胃窦处可见弥漫性结节状粘膜（图3A）。十二指肠正常。EUS检查显示胃小弯、胃切迹和胃窦有斑片状胃壁增厚（≤15 mm）。增厚似乎主要涉及深层黏膜、黏膜下层和固有肌层（图3B）。胃壁外观提示浸润性肿瘤。行细针穿刺活检。
胃部活检标本组织学检查显示，固有肌层内可见浸润性、分化不良腺癌（图4A）。背景隐窝上皮细胞不明显。辅助检查显示，错配修复蛋白表达正常，程序性死亡配体1（PD-L1）无表达，免疫组化染色显示HER2表达不明确，荧光原位杂交未见HER2基因扩增。
侵袭性胃腺癌。
胃癌是全世界第五大癌症死亡原因，2020年超过768,000人死于胃癌。胃癌主要危险因素是感染第1类致癌物幽门螺旋杆菌和阳性家族史。弥漫性胃癌亚型，包括皮革胃，通常与16号染色体上E钙粘素基因突变有关，导致细胞间粘连破坏；弥漫性亚型很少与幽门螺杆菌有关。大多数美国胃癌患者都表现为局部晚期或转移性疾病。与胃癌患病率高的国家（如韩国和日本）不同，美国不提供常规胃癌筛查。胃癌常见症状无特异性，包括体重减轻、早饱、腹部不适和恶心，该患者出现了多种上述症状。
在确诊为胃腺癌后，该患者接受了多项分期检查以确定疾病范围并为治疗和预后提供依据。除上消化道内镜检查和胸部、腹部和盆腔影像学检查外，准确胃癌分期往往需要诊断性腹腔镜检查，以检查腹膜表面并获得细胞学冲洗标本。一些系列研究表明，当EUS发现肿瘤已侵犯黏膜下层或更深层，而CT未见疾病转移征象时，隐匿性腹膜转移风险为20%~30%。事实上，弥漫性胃癌可能有腹膜扩散倾向。为确定肿瘤分期，该患者接受了腹腔镜检查和腹膜活检。
腹膜活检标本组织学检查显示，在有明显纤维化和炎症的纤维脂肪组织中可见浸润性、黏附力差的肿瘤细胞。细胞角蛋白AE1-AE3和CAM5.2（图4B）以及Claudin 4染色突显肿瘤细胞。这些发现与转移性低分化腺癌一致。
晚期胃癌管理需要在尽可能提高生存率和优化生活质量之间取得平衡。晚期胃癌预后很差，根据最近的3期试验，中位生存期为11~17个月。获批疗法可大致分为以下几类：细胞毒性药物（化疗）、靶向治疗药物和生物制剂以及免疫检查点抑制剂。这些方法的选择和联合需要根据生物标志物检测结果而定，这是管理晚期疾病的重要一环。
胃癌分子学机制研究已取得实质性进展，并据此制定了数种分子分型。与晚期患者治疗最相关的常见特征是ERBB2（HER2）基因和相应蛋白过表达或扩增，存在错配修复缺陷或微卫星不稳定性，以及PD-L1表达。其他有意义的生物标志物包括肿瘤突变负荷、NTRK融合、Claudin 18.2表达以及EGFR、FGFR2和MET突变。该患者癌症没有HER2过表达或扩增、错配修复缺陷（即他被认为是错配修复功能正常）和PD-L1表达（使用合并阳性评分评估）。合并阳性评分旨在确定最有可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的胃食管癌患者。≥1被认为是阳性；该患者评分＜1。
细胞毒性药物
基于铂类的化疗——最常见的是氟尿嘧啶和奥沙利铂，可能的方案包括FOLFOX（氟尿嘧啶、四氢叶酸和奥沙利铂）和CAPOX（卡培他滨和奥沙利铂）——被认为是晚期胃癌标准一线治疗。使用氟尿嘧啶和奥沙利铂缓解率约为45%~55%。最近，美国食品药品管理局批准纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌。然而，加用纳武利尤单抗获益程度与PD-L1表达合并阳性评分有关。该患者PD-L1表达阴性，所以纳武利尤单抗获益有限。他接受了标准FOLFOX化疗。
外科手术
尽管手术切除在晚期胃癌治疗中的作用在不断发展，但目前认为手术切除并不是IV期患者标准治疗方案组成部分。然而，鉴于腹膜扩散倾向性和原发肿瘤引起相关症状，新方法仍在探索之中。此外，有证据表明，在部分IV期胃癌患者中，手术后可以持续生存。
这名患者的难治性症状与原发肿瘤有关，其病例经过了多学科讨论。多学科讨论是众多晚期癌症治疗的核心，与患者共同决策极为重要，特别是当治疗方法偏离标准治疗时。在与患者多次讨论后，进行了姑息性远端胃切除术，并做了结肠后Billroth Ⅱ胃空肠吻合术。
胃切除标本组织学检查显示，有分散的分化不良腺癌群，从固有层延伸到浆膜下和浆膜（图4C和4D）。可见与化疗部分缓解相关的纤维化反应。所有检查的淋巴结均未见转移，但是在整个胃周脂肪组织中发现广泛淋巴管浸润。这些发现与残留分化不良腺癌一致，病理分期为ypT4a N0。根据美国癌症联合会分期手册（第8版），该分期表示经过预处理（y），原发（p）肿瘤侵犯浆膜（T4a），无阳性淋巴结（N0）。
手术后，患者恶心症状明显减少，经口进食量增加。他不再接受肠内营养支持，并恢复体力活动，如劈柴、武术和定期健身房锻炼。在完成术后3个月的FOLFOX化疗后，他选择暂停治疗以改善其生活质量。在本报告发表时，患者没有接受治疗，也没有疾病复发影像学证据。在诊断为晚期胃癌后18个月内，其生活质量非常好。
皮革胃（侵袭性胃腺癌）。
参考文献
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