火烧火燎的难题
A Burning Question
一名35岁男性因呼吸困难和咳嗽就诊于退伍军人事务部（VA）呼吸诊所。患者的症状在就诊前4年开始出现，并随着时间的推移加重。在就诊前2年，他曾试图就读于一所警察学院，但未能完成所需的体能训练。他报告气短、咳嗽和胸骨后烧灼痛，这些症状在任何程度的劳力时都会出现，但在跑步时最为明显。这些症状在休息时从未出现。他对自己不能运动感到尴尬，并问自己为什么跟不上同侪的步伐。他之前在另一家诊所因这些症状接受了评估，当时他被告知可能患有哮喘。医生开了吸入沙丁胺醇处方，在运动前使用；尽管接受了这种治疗，但他的咳嗽和气短继续恶化。
必须有呼吸困难、咳嗽或气喘伴不同程度气流阻塞的证据才能诊断哮喘。在运动引起支气管收缩的患者中，这些症状通常发生在运动后。沙丁胺醇治疗未改善临床症状以及患者症状缓慢进展降低了哮喘的可能性。虽然呼吸困难和咳嗽同时存在提示本病源于呼吸系统，但也应考虑呼吸困难的其他原因，包括心血管疾病、贫血、神经肌肉无力和身体功能失调。
患者有胃食管反流病、慢性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、创伤后应激障碍和肥胖。自4年前出现症状以来，他体重增加了13 kg（28 lb）。他没有儿童期哮喘或季节性过敏史。他坚持夜间持续气道正压通气治疗。他的用药包括吸入沙丁胺醇、氟替卡松鼻喷雾剂和泮托拉唑。患者无已知药物过敏。
胃食管反流病、鼻炎和哮喘是三种最常见的慢性咳嗽诱因，然而这名患者接受治疗后咳嗽并未缓解。虽然在评估有呼吸困难和胸部不适的患者时应考虑创伤后应激障碍，但在没有任何情绪触发的情况下，这些症状与劳力的关联并不支持该患者的病因是心理性的。这些症状与体重增加之间的关系还有待进一步研究。
患者没有心脏或肺部疾病的家族史。患者从16岁开始每天抽一包烟，3年前戒烟。他每月服用几次大麻二酚油，但不吸大麻。他报告3年前曾经抽过一次电子烟。患者曾有酗酒史，但目前已戒酒。他与妻子及两个孩子住在密歇根州。他是一名美国海军陆战队退伍军人。退伍后，他曾做过门卫和汽车修理工，后来休了病假。
虽然患者无肺病家族史，吸烟史也不算长，但考虑到患者年龄较轻，应考虑因α1抗胰蛋白酶缺乏引起的早发型慢性阻塞性肺疾病。电子烟与急性肺损伤有关，但他的症状出现在吸电子烟之前。因工作而加重的哮喘通常会在人们工作时加重，在假期时减轻；患者在休完病假几个月后症状仍在持续，这并不支持该诊断。相反，清洁产品会引发刺激性哮喘，这是一种非过敏性气道高反应性，在接触有害物质后可能会持续数月。通过患者每日记录呼吸困难的发作情况和记录峰值流量可以阐明疾病的模式。
患者一般情况良好，休息时无明显呼吸困难。体格检查：体温为36.5℃，心率为82次/分，血压为132/75 mmHg，呼吸频率为18次/分，患者呼吸环境空气时，氧饱和度为97%。体重为104 kg（230 lb），身高为178 cm（70 in），体质指数（体重[kg]除以身高[m]的平方）为33。鼻黏膜有轻度发红。气管居中，双肺呼吸音正常，无喘鸣、哮鸣或啰音。叩诊发现膈肌活动度正常。心音正常，无杂音。无周围性水肿。手臂和腿的肌力为5/5。其余检查正常。
患者的白细胞计数为7,590/mm3，中性粒细胞62.2%，淋巴细胞28.1%，单核细胞6.3%，嗜碱性粒细胞0.7%，嗜酸性粒细胞2.2%（嗜酸性粒细胞绝对计数，170/mm3）。血细胞比容为47.3%，血小板计数为242,000/mm3。IgE水平为27 IU/mL（参考范围，6～495）。心电图正常。
肥胖可能导致身体功能失调和呼吸困难；然而，肥胖不能解释患者的持续咳嗽。无神经肌肉失调或膈肌无力的迹象。其余检查正常；体格检查发现呼吸道疾病的敏感度较低。实验室检查未发现贫血或过敏表型的证据。
肺功能检查时患者配合良好，吸气和呼气流量-容积回路缩窄，但最大呼气流量曲线未呈凹型（凹型提示小气道梗阻）。第1秒用力呼气量（FEV1）为2.63 L（60%的预计值），用力肺活量（FVC）为3.31 L（61%的预计值）；FEV1与FVC的比值为0.8。使用支气管扩张药后，未观察到FEV1或FVC临床上显著改善。肺总量为4.37 L（63%的预计值），残气量为1.15 L（66%的预计值），补呼气量为0.89 L（47%的预计值）。由于咳嗽，肺一氧化碳弥散量无法测量。乙酰胆碱激发未导致FEV1相对于基线值下降20%。胸片检查结果正常。
虽然曾考虑过哮喘的诊断，但经乙酰胆碱激发后无可逆性气流阻塞和支气管收缩，有效地排除了此诊断。相反，检查显示有限制性通气障碍。限制性通气障碍见于肺实质和胸壁疾病患者。患者的肥胖可能与胸壁限制相关，从而导致肺总量和补呼气量减少。测量肺一氧化碳弥散量将有助于评估可能由于间质性肺病或其他肺实质疾病造成的肺毛细血管表面积损失；然而，患者无法完成必要的屏气动作。考虑到诊断尚不确定，我会对胸部进行高分辨率计算机断层扫描（CT）以评估肺实质。
最大程度吸气和用力呼气后的高分辨率胸部CT图像显示轻度空气滞留（图1）。无间质性肺病的证据。
呼气末胸部CT图像显示马赛克样低密度灶，与周围肺实质相比，箭号所指区域密度较低，所见符合空气滞留。
当气体在用力呼气后不能充分地从肺泡中逸出时，就会发生空气滞留。在CT上，这一现象表现为呼气图像上马赛克样低密度灶。当空气滞留孤立存在，没有其他实质表现（如支气管扩张或纤维化）时，提示小气道疾病，包括哮喘、慢性支气管炎或细支气管炎。虽然该患者的肺功能检查残气量正常，残气量与肺总量的比值正常，但CT上仍出现空气滞留，这可能反映了肺功能检查对小气道异常的不敏感。其他生理检查将有助于更好地确定患者运动限制的特征。
在VA战争相关疾病和伤害研究中心（VA War Related Illness and Injury Study Center）的评估记录中获得了更多的病史。该患者在2003年至2005年的伊拉克自由行动（Operation Iraqi Freedom）期间（就诊前13年）曾两次被派往伊拉克。他曾在安全护送队工作，担任卡车司机。作为他工作的一部分，他经常把纸、纸板、电子产品、用过的医疗用品、轮胎和丢弃的食物扔到军事基地的露天焚烧坑里。此外，患者还帮助焚烧装在50加仑桶里的人类排泄物。这些垃圾用喷气推进剂8（一种煤油燃料）点燃，然后搅拌，直到它们不再可见。其间没有使用个人防护设备。他回忆说，暴露在焚烧坑和人类粪便桶产生的烟雾中引起咳嗽和咳痰。他分别报告了暴露在沙尘暴和柴油发动机尾气中的情况。
重要的是要认识到服兵役是一种职业，并询问现役和退役军人所特有的潜在风险。这例患者暴露在几种呼吸道风险中，这些风险在911事件后的伊拉克和阿富汗战争期间并不少见。其中包括沙尘暴、焚烧垃圾和人类废物产生的煤烟、硫磺矿火灾排放的二氧化硫和机动车尾气。
抗核抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体和α1抗胰蛋白酶缺乏试验均为阴性。复查肺功能继续显示限制性通气障碍。肺一氧化碳弥散量（以前由于患者咳嗽未测量过的）表明气体交换轻度障碍（预计值的63%）。强迫振荡技术（呼吸系统力学特性的一种无创测量）的结果表明，无频率依赖性的阻力升高（提示气道口径降低），阻抗降低（提示肺顺应性降低）。
患者进行了最大心肺运动检查（使用改进的Bruce方案），但由于呼吸困难非常严重，检查在4分钟后终止，患者评分为9分（0～10）。试验终止时，峰值耗氧量为预计值的33%，患者产生了3.6代谢当量（预计值，8.3）。峰值心率为123次/分（预计值的67%），心电图无变化。存在通气效率低下的情况，每分钟通气量与二氧化碳产生量之比大于50（参考值，＜30），通气储备减少，每分钟通气量与最大随意通气量之比为0.67（参考值，＞0.8）。运动后FEV1无临床上显著的变化，氧饱和度无明显下降。
通气效率低下和通气储备减少的结果提示运动时呼吸受限。但是，考虑到运动后FEV1并没有减少，呼吸缺陷可能不是哮喘引起的。缺陷可能局限于终末细支气管；这些小气道的异常在常规检查中很难发现。强迫振荡技术无须用力即可完成检查，因此在儿童中最为常用；这名患者的强迫振荡技术检查结果进一步提示累及小气道。
肥胖和身体功能失调可导致限制性通气障碍、心率反应迟钝和运动耐受性受损。然而，基础小气道疾病的证据应提示考虑小气道缺陷导致患者呼吸困难和随后的体重增加。据报道，在曾经暴露于危险物质但生理检查结果接近正常的军事人员的肺活检样本中，发现了一系列组织病理学异常；这些异常包括肉芽肿性肺炎、胸膜炎和缩窄性或其他类型的慢性细支气管炎。应考虑对该患者进行肺活检，以确定小气道疾病的原因，或者识别其他潜在的可治疗疾病。
患者接受了视频辅助胸腔镜肺活检。从右肺各叶采集了标本，在国防卫生机构的联合病理中心（Defense Health Agency's Joint Pathology Center）进行检查。组织病理学分析发现，由于平滑肌肥大和胶原沉积，气道扭曲和狭窄，局灶性节段性闭塞，细支气管周围化生，上皮下组织增厚（图2）。在支气管血管结构附近有少量色素沉积，无肺气肿或胸膜炎症的迹象。这些发现被归类为缩窄性细支气管炎。
右肺活检标本显示缩窄性细支气管炎的特征。在图A中，苏木素伊红染色显示呼吸道及邻近血管（V）局灶性节段性管腔闭塞（黄色箭号）和平滑肌肥大（黑色箭号）。在图B中，三色染色显示由于上皮下胶原沉积导致的气道壁增厚（蓝色染色；箭号），表明膜性细支气管纤维化。
肺活检结果必须结合患者的暴露史以及体格检查和影像学检查结果来解释。缩窄性细支气管炎是小气道疾病的一种亚型，可在多种临床情况下发生。在接受器官移植或患有呼吸道感染的患者、自身免疫性疾病的患者以及曾暴露于吸入毒素（如用于食品调味的双乙酰）的患者中都有这种情况。本例患者在服兵役期间有大量吸入毒素暴露史、空气滞留的影像学表现和小气道损伤的组织病理学证据，这些与军事部署相关的缩窄性细支气管炎的诊断一致。
多学科评估得出结论，该患者患有缩窄性细支气管炎，其暴露、症状出现和检查结果之间的时间关系提供了强有力的证据，表明他的病情可归因于服兵役。建议进行肺康复治疗。患者接受了吸入布地奈德和福莫特罗的处方，并开始了一个疗程的阿奇霉素（每周3次）治疗。2年后随访，患者报告其咳嗽和呼吸困难减轻。
评论
让人睁不开眼的沙尘暴、露天焚烧坑冒出的黑烟、缕缕的二氧化硫，这些只是911事件后军事人员面临的呼吸危害的一小部分1-3。在治疗离开战场的退伍军人时，需要确认这些危险因素和其他职业暴露，以及详细的病史。在本例中，患者的症状体征与哮喘不一致，结合其服役史，提示我们需要考虑导致小气道疾病的其他原因。
终末细支气管的定义是直径＜2 mm且没有软骨的小气道，终末细支气管疾病长期以来一直是一个诊断难题4,5。即使存在显著的组织病理学异常，常规肺功能检查结果也可正常或显示非特异性异常。呼气相CT扫描可能显示空气滞留；然而，这种影像学表现是主观的，也可能并不存在。因此，终末细支气管有时被称为肺的“盲区”。虽然人们正在努力评估强迫振荡技术等无创检查在更好地确定军事人员小气道疾病方面的有效性，但这些检查尚未完全标准化或得到广泛应用6。目前，可能需要通过外科肺活检来明确诊断小气道疾病。
2011年发表在本刊上的一项病例系列研究7描述了49名士兵中有38人患有缩窄性细支气管炎，这些士兵在伊拉克、阿富汗或两地都服役后，因无法解释的运动不耐受而接受肺活检。许多士兵报告说，他们于2003年在伊拉克遭遇了硫磺矿火灾、焚烧坑、沙尘暴，或以上种种的综合影响。在38名经活检证实患有缩窄性细支气管炎的士兵中，34%的肺功能检查结果完全正常，另外50%的士兵出现孤立性气体交换减少。68%的士兵的高分辨率CT图像正常；只有16%的人有轻微空气滞留的影像学证据。随后的研究证实，在有不明原因呼吸困难的退伍军人中，有缩窄性细支气管炎的组织病理学特征。还可见肉芽肿和慢性胸膜炎、肺气肿和间质纤维化的其他特征8-10。在军事人员中引起缩窄性细支气管炎的具体病因尚不清楚。这种疾病是在暴露于其他呼吸道毒素（包括双乙酰和芥子气）以及暴露于世贸中心倒塌后的烟雾之后被记录下来的4,11,12。
缩窄性细支气管炎尚无获批的治疗方案，关于治疗方案的可用数据很少1,13。根据对其他小气道疾病（如移植后毛细支气管炎和弥漫性全毛细支气管炎）的有限疗效证据，吸入糖皮质激素和支气管扩张剂、口服糖皮质激素、长期阿奇霉素治疗、运动治疗均已用于治疗此病4,14。
人们已经制订了若干方案，以加强对受影响者的临床治疗，并进一步研究军事部署对健康的影响。自2014年设立以来，VA机载危害和露天焚烧坑登记（VA Airborne Hazards and Open Burn Pit Registry）登记了29.8万多名现役和退役军人，通过在线问卷收集有关潜在危险暴露和症状的数据，并允许参与者请求进行临床评估15。最近，为了更好地了解和改善参与过军事部署的退伍军人的呼吸健康，建立了VA空中危害和焚烧坑卓越中心（VA Airborne Hazards and Burn Pits Center of Excellence）和部署后心肺评估网络（Post-Deployment Cardiopulmonary Evaluation Network）。
本病例强调了询问患者暴露情况的重要性，包括在服兵役期间的暴露情况，以及在初步检查无法确定诊断（该诊断能够解释所有的症状体征）时，寻求更全面的评估。虽然在服兵役期间吸入暴露对健康的影响还有很多有待了解，但仔细的评估可以帮助我们的患者解决火烧火燎的难题。
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