靶向白细胞介素（IL）-6已成为免疫介导的炎症性疾病的主要治疗策略，可通过抗IL-6Rα抗体或直接抑制IL-6细胞因子来干扰IL-6通路的特异性受体。发表于Ann Rheum Dis期刊（IF：27.973）的专家共识，基于最新证据和专家意见，就IL-6抑制剂的临床应用给出指导建议，内容涵盖IL-6通路抑制剂不同适应证的人群和给药剂量及其他临床方面，包括预处理筛查、安全性、禁忌证和监测[1]。
为什么要更新IL-6 / IL-6R
抑制剂临床应用共识？
对IL-6分子机制的新认识
IL-6是gp130细胞因子家族的一员，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用。IL-6最初被鉴定为促进B细胞分化的T细胞衍生因子，现在因其在适应性免疫中的多效性活性而受到重视。它有助于Th17和T滤泡辅助细胞（Tfh）的分化，驱动髓样细胞分化，并与Th2细胞因子协同促进巨噬细胞极化为促纤维化表型。IL-6由多种细胞合成，并通过三种不同的细胞表面信号机制（即经典信号、反式信号和反式呈递）激活靶细胞，最终产生JAK/STAT信号（图1）[2]。
图1. IL-6在疾病中的细胞信号通路和炎症介导机制
在RA和其他免疫介导的炎症性疾病中，IL-6在总体炎症反应的产生中起关键作用，通过激活基质金属蛋白酶和破骨细胞诱导关节损伤，并驱动急性期反应物（APR）的产生。
相关药物疗法的新发展
靶向IL-6已经成为减少炎症的主要治疗策略，包括直接干扰IL-6或使用抗IL-6Rα抗体阻止其与特异性受体结合（表1）。十多年前针对IL-6Rα的人源化单克隆抗体托珠单抗（Tocilizumab）就被美国FDA批准用于治疗RA。最近，其用于巨细胞动脉炎（GCA）的临床试验结果喜人，并已在GCA和其他适应症中成功使用。沙利鲁单抗（Sarilumab）是一种针对IL-6Rα的全人源化单抗，最近被批准用于治疗RA，进一步扩大了特异性抑制IL-6介导的炎症的治疗选择。干扰IL-6作用的第三种机制是用sgp130 Fc受体构建体（如olamkicept）灭活“IL-6–IL-6Rα复合物”。这种分子处于发育的早期阶段，也可能影响IL-6家族的其他成员。
表1 IL-6通路阻断剂及其靶标
在上一份IL-6R抑制剂共识公布时，几种针对IL-6的抗体已经进行了III期试验，这份新的共识声明涵盖了各种新疗法的进展。托珠单抗被批准用于更多的适应症，沙利鲁单抗（Sarilumab）被批准作为第二个治疗RA的抗IL-6R阻断类药物，萨特利珠单抗（Satralizumab）被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。我们还看到IL-6R抑制疗法在诸如CAR-T细胞因子释放综合征、系统性硬化症和严重新冠肺炎患者的间质性肺病等疾病中发挥的积极作用。此外，自上一份共识声明以来，有更多的安全性证据和信息补充。由于所有这些原因，我们认为现在应该重新审视并更新以前的共识声明，以指导实际应用。
关于使用IL-6通路抑制剂治疗
炎性疾病的共识声明
本次更新的共识声明包括特定适应证、管理、安全性和其他方面，如表2所示。
表2 关于使用IL-6阻断剂的共识声明
表2.关于IL-6抑制剂使用的共识声明，包括证据水平和等级、一致性水平和最后投票结果
声明陈述
表决一致认同级别
上次投票结果
适应证——类风湿性关节炎（RA）（1a级，推荐强度A）
人群：
活动性RA（根据经验证的复合测量，至少为中度疾病活动），其特征是对以下药物反应不足（或不耐受）
9.8±0.5
100%
剂量方案：
► 沙鲁单抗：每2周皮下注射200 mg（1 a级，推荐强度A）
► 托珠单抗：每周皮下注射162 mg或每4周静脉滴注8 mg/kg，通常超过1小时（1 a级，推荐强度A）
► 沙鲁单抗/托珠单抗应与甲氨蝶呤（MTX）联合使用（或者与其他csDMARD联合使用），或者当MTX或其他csDMARD不合适时，则作为单一疗法使用。（1a级，推荐强度A）
9.9±0.3
100%
减量：
► 由患者和风湿病医生共同决定
► 指征：
-出现某些不良事件；
-糖皮质激素（GC）减量后持续缓解的患者；也可考虑停用伴随的csDMARDs（尤其是MTX）。
► 方案：沙鲁单抗从200减至150 mg或托珠单抗从8 mg/kg减至4 mg/kg，或增加给药间隔时间。
9.5±0.8
91%
适应证—多关节型幼年特发性关节炎（pcJIA)（1b级，推荐强度A）
人群：
活动性pcJIA（≥5个活性关节，≥3个关节活动受限），特征为对MTX反应不足。
9.6±0.8
94%
给药剂量（托珠单抗）：
► 每4周静脉给药：8mg/kg（体重≥30kg）；8-10mg/kg （体重<30kg）
9.9±0.3
94%
适应证—全身性幼年特发性关节炎（sJIA）（1b级，推荐强度A）
人群：
活动性sJIA，对NSAIDs和GC无效
9.8±0.5
94%
剂量（托珠单抗）：
► 每2周静脉给药：8mg/kg（体重≥30kg）；12 mg/kg（体重<30 kg）
► 皮下给药：≥30 kg：162 mg皮下注射/周；<30 kg：162 mg皮下注射/2周
► 作为单一疗法使用
9.9±0.3
94%
适应证—巨细胞动脉炎（GCA）（1b级，推荐强度A）
人群：
新发或复发的
9.7±0.7
90%
剂量（托珠单抗）：
► 每周162 mg皮下注射
9.7±0.7
90%
适应证—多发性大动脉炎（TAK）（2a级，推荐强度B）
人群：
年龄≥12
9.6±1.0
93%
剂量（托珠单抗，仅限日本可用）：
► 每周162 mg皮下注射
9.7±0.7
93%
适应证—成人斯蒂尔病（AoSD）（1b级，推荐强度A）
人群：
-GC不耐受的AoSD患者
9.5±0.8
93%
剂量（托珠单抗，仅限日本）：
-仅以每2周8 mg/kg静脉给药
9.5±0.9
_
适应证—Castleman病（2b/1b级，推荐强度B）
人群：
人类疱疹病毒-8血清学阴性的症状性多中心型Castleman病患者
9.8±0.6
93%
剂量（日本用托珠单抗，欧盟和美国用司妥昔单抗）：
► 托珠单抗：静脉注射 每2周8mg/kg；皮下注射 每周162 mg（2b级，推荐强度B）
► 司妥昔单抗：静脉注射 每3周11 mg/kg（1b级，推荐强度B）
9.7±0.6
93%
适应证—CAR-T细胞诱导的细胞因子释放综合征（CRS）（2c级，推荐强度B）
人群：
严重或危及生命的CRS成人患者及≥2岁的儿童患者
9.7±0.6
93%
剂量：
托珠单抗：静脉注射，一次8 mg/kg（对于<30 kg的患者则一次剂量为12 mg/kg）
9.7±0.6
93%
适应证 — 视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD） （1b级，推荐强度A）
人群：
AQP4-IgG血清阳性或血清阴性的复发性 NMOSD
9.7±0.5
93%
剂量（美国和日本可用萨特利珠单抗，注意美国目前仅用于血清阳性成人患者）：
- 萨特利珠单抗：第0、2和4周皮下给药120mg，后每4周一次；单药治疗或与免疫抑制剂联合治疗
9.7±0.5
93%
疾病管理
► 临床应答随访：结果指标（不包括急性期反应物）用于评估疾病活动性
（注意）由IL-6R导致的APR正常化而延误感染诊断的风险
9.8±0.6
100%
治疗前筛查（5级，推荐强度D )
► 病史和体格检查
- 考虑可能的禁忌证
- 考虑胸部X光片检查
- 评估感染史（尤其是肝炎史）、憩室炎、胃肠道穿孔和恶性肿瘤
► 常规实验室检测，包括血脂水平
► 乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染检测（HBsAg、抗-hbc持续存在）
► 结核病筛查
► 评估接种疫苗的必要性；疫苗接种应根据当地建议进行更新
9.4±1.0
94%
禁忌证（5级，推荐强度D）
► 对IL-6抑制剂类药物过敏
► 临床相关合并症，特别是活动性感染、憩室炎
9.6±0.7
94%
安全性（2b级，推荐强度B）
► 使用托珠单抗的患者群体发生严重细菌感染和机会性感染的概率是安慰剂对照组的两倍。
与安慰剂人群相比（与其他bDMARD相当）
- 由IL-6R导致APR正常化而延误感染诊断的风险
► 肝转氨酶升高
► 胃肠道穿孔，危险因素包括憩室炎病史、年龄较大、服用GC和/或非甾体抗炎药史；在儿童病例中无上述报告
► 中性粒细胞减少和罕见的血小板减少
► 输液反应（~7%）
► 可能发生严重的输液（超敏）反应，但很罕见（0.3%）；静脉注射4mg/kg比8mg/kg 或 皮下注射162mg 更常见
► sJIA患儿：发生巨噬细胞活化综合征的可能风险
9.6±0.9
94%
共识更新部分的解释与说明
1. 在EULAR针对RA的管理建议系统文献综述（SLR）中，报告了沙鲁单抗和托珠单抗单药治疗优于TNF抑制剂单药治疗，疗效与bDMARD联合甲氨蝶呤（MTX）类似。后者在最近一项头对头试验中得以证实，在该试验中，三种bDMARD，即托珠单抗、培塞利珠单抗和阿巴西普，与MTX和糖皮质激素（GC）联用时，疗效相似。最近一项比较托珠单抗和利妥昔单抗的研究进一步支持了这一结论。注册数据显示所有bDMARD的疗效相似。
2. 在美国以外的地区，托珠单抗批准剂量为每周皮下注射（sc）162 mg或每4周静脉注射（iv）8 mg/kg。在美国，推荐的起始剂量为每隔一周162 mg（sc）或每4周4 mg/kg（iv），然后每周162 mg（sc）或（当对较低剂量的反应不足）8 mg/kg （iv）——其背后的理由是基于FDA对安全性的关注。沙利鲁单抗的批准剂量为皮下注射200mg ，每2周一次。在严重感染或持续性细胞减少的情况下，应考虑减少剂量。根据各自的管理建议，当患者达到ACR-EULAR定义的Boolean或指数缓解时，也应考虑间隔周期增加或剂量减少。
3. 上一版共识的研究议程中提出的一个问题涉及IL-6R阻断失败后JAK抑制剂的使用和有效性。这个问题在新版共识中有了答案：无论是TNF抑制剂失败还是托珠单抗治疗失败，后用JAK抑制剂的疗效没有差异。
4. 鉴于重症新冠肺炎与高强度炎症反应相关，托珠单抗和沙利鲁单抗阻断IL-6R对危重COVID-19患者具有显著的有益作用。美国FDA（紧急授权）和欧洲药品管理局（EMA）已批准将IL-6R抑制剂用于该适应症。
5. 此次更新与前个版本一样，主要基于临床试验的证据，因此，大多数项目都具有较高的证据级别（LoE）和推荐等级。然而，临床试验没有提供大量不良事件或长期结果的数据，因此纳入了观察性研究的结果。只有少数观点是基于低证据水平或专家意见。证据不足的问题有待进一步研究。
本次共识更新后仍需解决的议题
#01
针对同一分子（和信号通路）的不同药物被批准用于不同的疾病。是否可以从一种抗IL-6R抑制剂到另一种抗IL-6R抑制剂推断不同适应症的临床疗效和安全性？
#02
在RA治疗中，当一个或多个JAK抑制剂失败后，继续使用抗IL-6R阻断剂是否有效和安全？
#03
在RA治疗中，JAK抑制剂和抗IL-6单药治疗或联合cSDMARDs治疗中的疗效比较的具体数据如何？
#04
既往接受过利妥昔单抗（伴或不伴持续性B细胞耗竭）或阿巴西普治疗的患者再接受IL-6通路抑制剂的疗效和安全性如何？
#05
正接受IL-6抑制剂单药和联合治疗的患者中，联合使用异烟肼（isoniazid）是否会显著增加肝功能异常风险？
#06
是否有必要停止对未育男性的IL-6阻断剂治疗？
#07
IL-6R抗体对靶细胞的分子作用机制具体是怎么样的？
上述未解决的问题，也是未来研究的重点方向。
参考文献：
Aletaha D, Kerschbaumer A, Kastrati K, et al. Consensus statement on blocking interleukin-6 receptor and interleukin-6 in inflammatory conditions: an update. Ann Rheum Dis. 2022 Aug 11:annrheumdis-2022-222784.
