J Hepatol | 华中科技大学夏丽敏/黄文杰发现肝细胞癌转移的调控新机制

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转移仍然是肝细胞癌(HCC)患者高死亡率的主要原因。HCC被列为癌症相关死亡的第三大原因。由于肝功能障碍或转移灶的存在，大量患者失去手术机会。

2023年3月10日，华中科技大学夏丽敏及黄文杰共同通讯在Journal of Hepatology（IF=30）在线发表题为“FGF19/FGFR4-mediated elevation of ETV4 facilitates hepatocellular carcinoma metastasis by upregulating PD-L1 and CCL2”的研究论文，该研究表明FGF19/FGFR4介导的ETV4升高通过上调PD-L1和CCL2促进肝细胞癌转移。结果发现，ETV4表达与人HCC TNM分期高、肿瘤分化差、微血管侵犯和预后差呈正相关。ETV4在HCC细胞中过表达可激活程序性死亡配体1 (PD-L1)和趋化因子(C-C motif)配体2 (CCL2)的表达，增加肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)的浸润，抑制CD8⁺T细胞的积累。

用慢病毒或CCR2抑制剂CCX872敲除CCL2可损伤EVT4诱导的TAMs 和MDSCs浸润和HCC转移。此外，成纤维细胞生长因子19(FGF19)/成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR4)和肝细胞生长因子(HGF)/c-MET通过ERK1/2途径共同上调ETV4的表达。此外，ETV4上调FGFR4表达，下调FGFR4，降低了ETV4增强的HCC转移，这形成了FGF19-ETV4-FGFR4 正反馈环路。最后，抗PD-L1联合FGFR4抑制剂BLU-554或MAPK抑制剂曲美替尼显著抑制FGF19-ETV4 83信号通路诱导的HCC转移。这说明ETV4是一种预后的生物标志物，抗PD-L1联合FGFR4抑制剂BLU-554或MAPK抑制剂曲美替尼可能是抑制HCC转移的有效策略。

目前，治疗晚期HCC的主要药物是多激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂。遗憾的是，口服多激酶抑制剂的临床疗效有限。然而，尽管有一些令人鼓舞的结果，只有20-30%的患者对免疫治疗有反应。因此，迫切需要鉴定出能够筛查对免疫治疗有反应的患者的生物标志物，开发针对不同亚型HCC的新的联合策略。

ETS转录因子是进化上保守的转录因子家族，参与细胞的分化、增殖、发育和凋亡等生理活动。ETV4在HCC的各个阶段均被上调，且其表达水平与HCC患者的总生存期呈负相关。ETV4通过激活几个关键癌基因和相关信号通路，包括基质金属蛋白酶1 (MMP1)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)和Wnt/β-catenin通路，促进HCC进展和转移。值得注意的是，ETV4与YAP 相互作用，促进骨髓细胞募集相关基因的激活，包括CXCL1和CXCL5，导致在HCC移植瘤中MDSCs和巨噬细胞的富集，但T细胞和NK细胞的浸润减少。这些结果表明ETV4在HCC中起着复杂但重要的作用，确定ETV4的其他功能将更好地了解HCC。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

酪氨酸激酶受体，成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR4)，选择性地结合成纤维细胞生长因子19 (FGF19)，参与控制胚胎发育，组织稳态，炎症，血管生成和组织修复。FGF19和FGFR4的表达升高都表明几种人类癌症的预后不良，包括乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌和HCC。FGF19-FGFR4轴介导多个信号级联，促进肿瘤促进活动，特别是在HCC中。研究表明FGFR4信号通路是HCC的一个潜在治疗靶点，迫切需要制定精确阻断FGFR4信号通路的临床策略。

BLU-554作为一种不可逆的选择性FGFR4抑制剂，在I期临床试验中对HCC患者有效。与其他酪氨酸激酶抑制剂类似，获得性耐药性对FGFR4抑制剂是一个日益严峻的挑战。多项研究报道，FGFR4抑制剂联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)治疗胃癌和结直肠癌的疗效均高于单一药物。因此，FGFR4抑制剂与其他药物联合使用可能为抑制HCC进展和转移提供一种新的有前景的治疗策略。

该研究报道了FGF19-FGFR4和HGF/c-MET信号通路通过ERK1/2轴共同上调ETV4的表达。ETV4在HCC细胞中增加PD-L1和趋化因子CCL2的表达，导致MDSCs和TAMs 浸润和CD8⁺T细胞抑制，促进HCC转移。抗PD-L1联合FGFR4抑制剂BLU-554或MAPK抑制剂曲美替尼显著抑制FGF19-ETV4信号通路介导的HCC转移。

原文链接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)00172-1/fulltext