Case 10-2018 — An 84-Year-Old Man with Painless Unilateral Testicular Swelling
病历陈述
Michael S. Abers医师（内科）：在本院，1例84岁男性患者因无痛性右侧睾丸肿胀接受了评估。
在此次评估前6周，患者在淋浴时注意到右侧睾丸大约为左侧睾丸3倍大，此前患者一直处于他平常的健康状态。触摸时睾丸质软、无触痛，在前一日没有出现肿胀。
第二日，患者到当地医院急诊接受了评估。患者报告没有创伤、提重物、近期性生活、睾丸或阴囊疼痛、腹痛或背痛、皮肤变化或皮疹、梗阻性泌尿系统症状、血尿、排尿困难或分泌物。患者没有全身症状，如发热、盗汗或体重减轻。检查时，右侧睾丸后部有一个大而柔软的活动性肿块；左侧睾丸正常。推定诊断为鞘膜积液，并建议患者使用阴囊托带，如果出现疼痛，则服用非甾体抗炎药。计划在次日进行睾丸超声检查。
HeiShun Yu医师：次日，超声检查（图1）显示右侧睾丸明显不对称肿胀，并且血供丰富。睾丸纵隔中的低回声区很可能与感染或炎症引起的水肿相关。附睾也增大并且血供丰富。右侧出现伴有分隔和内部碎片的相关复杂鞘膜积液。这些发现符合右侧附睾睾丸炎。左侧睾丸回声正常，无局灶性病变。有一处偶发的左侧精索静脉曲张。
图1. 第一次的超声影像
阴囊横切面超声影像显示右侧睾丸不对称肿大、水肿（图A，箭形），相应的彩色多普勒影像显示右侧睾丸不对称血供丰富（图B，箭形）。右半侧阴囊的矢状面超声影像显示右侧附睾肿大（图C，箭形），相应彩色多普勒影像显示右侧睾丸和附睾弥漫性血供丰富（图D）。
Abers医师：处方给予口服左氧氟沙星10日。6周后，在他的初级诊疗医师随访时，患者报告了持续性睾丸肿胀。他注意到，在完成左氧氟沙星疗程后，肿胀有轻度减轻，但此后睾丸继续增大，由于睾丸体积和右腹股沟内的压力造成不便，这使得他难以坐下和弯曲大腿。没有疼痛或发热等其他症状。
患者长期患良性前列腺肥大伴夜尿，以及雷诺现象、轻度正常红细胞性贫血、消化性溃疡病、结肠憩室、高胆固醇血症、听力损失和白内障。在3年前炎热潮湿的一天，患者发生过一次运动后晕厥，患者在13年前接受了左侧腹股沟疝修补术，并植入了网片。用药包括阿司匹林、奥美拉唑、坦洛新、非那雄胺、针对雷诺现象症状按需用药的硝苯地平以及普伐他汀。患者没有已知的过敏。他每日都进行有氧运动。患者已婚，没有子女，并在20岁时从土耳其移民到美国。他是一名退休的医疗专业人员；他报告说他过去至少接受过1次结核菌素皮肤试验，结果为阴性。40多年前，他曾经吸烟5年；他不饮酒，不使用非法药物。他曾去过加拿大、西欧和加勒比海。他母亲70多岁时在一次卒中后死亡，他的父亲活到超过90岁，一名兄弟患前列腺肥大，一名姐妹患多发性硬化。没有癌症家族史。
检查时，患者看起来良好。体温为36.3°C，心率为54次/分，血压为119/64 mmHg，在呼吸环境空气时，氧饱和度为98%。体重为72.3 kg，体质指数（体重[kg]除以身高[m]的平方）为28.3 kg/m2。一个坚硬、无触痛的右侧阴囊肿块（直径7 cm）位于后部区域，向上方突出到腹股沟外环内。肿块透照试验透光。阴囊皮肤正常，没有红斑或橘皮样改变。左侧睾丸的变化符合精索静脉曲张。触诊显示前列腺较小，为良性。没有腹股沟淋巴结肿大。其余检查正常。尿液分析显示黄色、透明的尿液，比重为1.011（参考范围，1.001～1.035），pH为6.0（参考范围，5.0～9.0），没有白细胞酯酶或潜血的证据。尿培养结果为无菌。
Yu医师：重复睾丸超声检查（图2）显示右侧睾丸进一步肿大。右侧睾丸体积约为33 mL；在6周前获得的影像上约为19 mL。右睾丸纵隔的低回声区增大。右侧睾丸实质和附睾仍然血供丰富。多个新的非特异性低回声区散布于睾丸的其余实质部位。左侧睾丸正常。
图2. 第二次的超声影像
在当前评估时，第一次超声检查后约6周进行重复超声检查。阴囊横切面超声影像显示右侧睾丸持续不对称肿大，睾丸纵隔水肿恶化（图A，箭形），相应的彩色多普勒影像显示右侧睾丸持续血供丰富（图B，箭形）。
Abers医师：我们进行了诊断性操作。
鉴别诊断
Ryan W. Thompson医师：这名84岁男性有6周的右侧睾丸无痛性肿胀病史。鉴别诊断时，两个关键考虑因素是确定最令人担忧的或“不能遗漏”的诊断，以及根据患者年龄、流行病学及其他特征确定最可能的诊断。对于一名单侧睾丸肿胀的84岁男性，在没有提示急性感染的全身性炎症症状的情况下，有睾丸实体肿块，我的初步印象是癌症。事实上，在被证明是另外的疾病之前，老年男性这样的临床表现将被认为是癌症。
缩小鉴别诊断范围的另外两个考虑因素是疼痛程度和发病速度。突然发生并且经常出现严重疼痛的睾丸肿大的原因包括睾丸扭转和急性睾丸感染，如附睾炎和睾丸炎。由于睾丸扭转或感染全身蔓延有引起睾丸损伤的风险，因此这些诊断属于“不能遗漏”的类别，但由于患者症状逐渐出现并且没有疼痛，因此在此例中，这些诊断不大可能。
疝和鞘膜积液
老年男性无痛性睾丸肿大的常见原因包括鞘膜积液、精索静脉曲张和腹股沟阴囊疝。对疝的评估可以在体格检查时很方便地进行。虽然此患者以前接受过左腹股沟疝修补术，但右侧疝是一个可能因素。然而，透照试验透光使得腹股沟阴囊疝的诊断不大可能，并证实阴囊内存在液体，这一发现符合鞘膜积液。因此，在急诊对患者进行初步检查时，鞘膜积液是需要首先考虑的。虽然在随后的睾丸超声检查中确实见到鞘膜积液，但液体含有分隔和内部碎片，这表明患者有可能涉及炎症的较复杂过程。
炎症
患者超声影像还显示右侧睾丸和附睾血供丰富，这一发现提示炎性过程。最初认为存在感染，处方给予左氧氟沙星，但没有触痛和其他感染症状，因此令人担心有比较亚急性或侵袭性的过程，可能导致了引流阻塞，或通过睾丸纵隔的流动发生阻塞。尽管左氧氟沙星治疗后患者睾丸肿胀略有减轻，但他在接受该药物治疗时并没有完全改善，因此不支持急性细菌感染是患者病因的观点。
癌症
这名患者是否患睾丸癌？60岁以上患者中最常见的睾丸肿瘤是原发性睾丸淋巴瘤1-3。总体而言，原发性睾丸淋巴瘤罕见，仅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，仅占全部原发性睾丸肿瘤的1%～9% 1,4,5。原发性睾丸淋巴瘤最常见的表现是睾丸无痛性肿大，类似于该患者中所见。诊断时，全身症状不常见，约40%的患者伴有鞘膜积液3。超声影像的常见发现包括血供丰富以及受累组织的低回声或高回声6。其他睾丸肿瘤（包括生殖细胞肿瘤[如精原细胞瘤]、横纹肌肉瘤和间质瘤[如Leydig细胞、颗粒细胞和Sertoli细胞瘤]）甚至更为罕见7。对于该患者，应检查血清肿瘤标志物，因为生殖细胞瘤可使甲胎蛋白和人绒毛膜促性腺激素β亚基水平增高。此外，假性淋巴瘤是一种罕见的良性疾病，它与淋巴瘤相似，可表现为阴囊或睾丸肿大。在此例中，只有当所有其他合理诊断被排除后，才应将假性淋巴瘤作为通过排除获得的诊断予以考虑。
泌尿生殖系统结节病
泌尿生殖系统结节病可以逐渐发病，可累及睾丸、附睾和任何其他阴囊结构。在大多数泌尿生殖系统结节病的病例报告中，患者为20～40岁非洲裔男性8 -10。由于这些流行病学因素，在该患者的可能诊断列表中，结节病的排位较低。
泌尿生殖系统结核
这名患者是否患泌尿生殖系统结核？他最初来自土耳其，土耳其是结核病流行地区，但他已经离开土耳其超过60年。他有可能在美国暴露于结核，但作为医疗工作者，他可能不止一次接受过结核菌素皮肤试验。虽然泌尿生殖系统结核罕见，但有报告表明，它占肺外结核病例的一小部分比例11；中年男性是最常患病的人群12。在大多数泌尿生殖系统结核患者中，症状通常逐渐发展，并且阴囊肿块通常存在3个月以上。检查时，结核引起的睾丸肿块可能有疼痛也可能无痛12。分枝杆菌的尿培养和抗酸染色结果可能为阳性，但染色敏感性较低，培养可能需要几周才能出现阳性结果13,14。由于核酸检测的检测特性良好，检测结果回报时间快速，因此核酸检测已成为有用的泌尿生殖系统结核临床诊断检查手段15。泌尿生殖系统结核通常在播散性结核后发生12。患者经常（但不总是）出现全身炎症症状，如发热、盗汗、厌食和体重减轻。在此例中，值得注意的是患者在服用左氧氟沙星后有一些改善，左氧氟沙星是一种可能具有抗结核活性的抗菌剂。
缩小鉴别诊断的范围
此例中的鉴别诊断可合理地缩小至结核和癌症。在有相对无痛、坚硬的睾丸肿块，且没有提示感染的全身症状老年男性中，癌症将是最常见的诊断。然而，在此例中，影像学检查没有发现独立的肿块，这使得癌症诊断不大可能。
鉴于影像学检查不支持癌症诊断，该患者最可能的诊断是泌尿生殖系统结核。影像学检查时注意到的小而分散的低回声病灶可能符合结核诊断。左氧氟沙星使睾丸症状得到改善也提示结核。肾结核患者一般有“无菌性脓尿”；在此例中，尿中没有白细胞使得肾结核不大可能，但尿培养结果阴性不能排除睾丸结核的可能性。
该患者表现的几个特征与结核诊断不完全吻合。首先，无痛性睾丸肿大有点不寻常，因为大多数泌尿生殖系统结核患者至少有一些疼痛。其次，他没有泌尿系统或全身炎症症状。最后，他曾经是一名医疗工作者，并报告至少接受过1次结核菌素皮肤试验，结果为阴性。尽管疼痛、全身症状和结核菌素皮肤试验阳性这三项将支持结核的诊断，但没有这些表现也不能排除这一诊断。我怀疑该患者有泌尿生殖系统结核，诊断方法是右侧睾丸切除术。
David M. Dudzinski医师（内科）：Dahl医师，当您评估这名患者时，您的临床印象是什么？
Douglas M. Dahl医师：因为突发的右侧睾丸肿大与细菌性附睾炎和反应性鞘膜积液最为相符，所以我认为患者没有发热、疼痛，并且没有对氟喹诺酮类抗生素产生有临床意义的应答有些不寻常。因此，他的表现引起了我对睾丸淋巴瘤的担心，睾丸淋巴瘤是最有可能导致老年男性睾丸肿块的癌症。我对患者进行了盆腔磁共振成像检查，检查没有获得符合淋巴瘤或其他癌症的生殖器或骨盆检查结果。鞘膜积液持续存在，没有减轻。患者没有全身炎症症状、白细胞增多或其他感染证据。因此，不能排除睾丸淋巴瘤，我们在患者同意后实施了右侧睾丸切除术。
临床诊断
睾丸淋巴瘤。
RYAN W. THOMPSON医师的诊断
泌尿生殖系统结核。
病理讨论
Dipti P. Sajed医师：对右侧睾丸切除标本的评估显示，睾丸和附睾都有界限不清楚的棕黄色肿块（最大尺寸为3.6 cm），肿块上分布有小的黄色结节（图3A）。组织学检查结果与肉眼观察结果相符，结构良好的肉芽肿呈结节状，在某些区域融合，另外一些区域分散（图3B）。在睾丸实质（主要在间质）和附睾中，结节均可见。肉芽肿含有许多上皮样组织细胞，边缘的淋巴细胞围绕着坏死的中心区（图3C）。在对睾丸肉芽肿进行鉴别诊断时，有两个重要的考虑因素。首先，坏死性肉芽肿性炎症的存在最常提示是感染性病因，如结核性或非结核性分枝杆菌、布鲁菌、梅毒螺旋体、芽生菌或其他细菌或真菌16。其次，主要在间质部位的肉芽肿很可能由于感染引起；在极少数情况下，由于睾丸结节病引起，结节病极少引起坏死，通常是通过排除其他病因获得的诊断。相反，最常见的非肿瘤性睾丸肿大疾病之一，非特异性（特发性）肉芽肿性睾丸炎主要为小管内型17；此外，它不会导致坏死或结构良好的肉芽肿。总之，该病例的特征表明感染是肉芽肿性炎症的一个可能原因，需要进一步检查。我们对抗酸微生物进行了组织化学染色，并在坏死区域显示出一些抗酸杆菌（图3D）。因此，最终的解剖学诊断是分枝杆菌性附睾睾丸炎，进一步的分类有赖于微生物学检查。
图3. 右侧睾丸切除标本
睾丸切除标本（图A）的照片显示了睾丸（箭形）和附睾（箭头）中界限不清、棕黄色结节肿块。肿块的苏木精-伊红染色（图B）显示结构良好的肉芽肿呈结节状，在某些区域融合（箭形），另外一些区域分散（箭头）。高倍放大下（图C），肉芽肿含有栅栏状上皮样组织细胞（箭形），边缘的淋巴细胞（箭头）围绕着无定形坏死碎片中心区。Ziehl-Neelsen染色（图D）显示肉芽肿坏死区内的一些抗酸杆菌（箭形）。
治疗策略讨论
Rocio M. Hurtado医师：我们对这例患者的临床治疗方法首先集中在做出明确的微生物学诊断。虽然分枝杆菌性附睾睾丸炎的鉴别诊断较少，但诊断与治疗相关。结核分枝杆菌感染是我们的首要考虑，但也可能是其他非结核分枝杆菌感染，包括一些生长迅速的和一些生长缓慢的。没有麻风分枝杆菌或牛分枝杆菌感染的明显线索或危险因素；牛分枝杆菌感染引起的睾丸炎通常与在治疗移行细胞膀胱癌的背景下使用的卡介苗相关。
鉴于世界各地耐药率的上升，获得结核分枝杆菌的微生物学确认结果以选择有效的药物疗法并排除耐药性至关重要。然而，这名患者的致病菌株极可能是在几十年前感染的。患者年龄较大增加了标准抗结核疗法引起肝脏毒性的可能性。因此，如果出现药物毒性反应，选择最合适替代方案的关键在于进行药敏试验。由于氟喹诺酮类药物常被纳入肝脏毒性患者的治疗方案中，因此在这例患者中，排除氟喹诺酮类药物耐药也很重要，该患者之前曾使用过这类药物。
遗憾的是，确定患者微生物学诊断的过程中受到现实的阻碍：先前未怀疑分枝杆菌感染，因此没有组织标本可用于培养。由于结核病是一种全身性疾病，50%以上的泌尿生殖系统结核患者有肾脏受累（提示其他形式的结核除了有假定的血行播散之外，还有局部播散）18，因此我们进行了尿分枝杆菌培养，包括三份在早晨第一次排尿时获得的50 mL尿样，以及前列腺按摩后获得的一份尿样。即使在没有临床显著异常尿沉渣的情况下，我们也继续进行这方面的检查，因为多达15%的泌尿生殖系统结核患者的尿沉渣无细胞19。还对该患者可能的其他受累部位（肺部或肺外）进行了评估。最终，所有四份尿样的分枝杆菌培养均生长出结核分枝杆菌。
该患者开始用异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和吡哆醇进行药敏结核的一线治疗。治疗2周后出现临床上显著的肝脏毒性，这促使停用所有药物2周，然后首先再次使用异烟肼和乙胺丁醇，接着再次使用利福平。这些药物未有进一步的毒性作用。在治疗2个月和治疗结束时采集的尿液随访培养结果无菌。药敏试验结果证实病原体为一种完全药物敏感的微生物。乙胺丁醇已停药，患者完成了用异烟肼加利福平和吡哆醇9个月的治疗。
值得注意的是，虽然结核病的标准疗程为6个月，但泌尿生殖系统结核的建议治疗时长尚未确定。鉴于该患者的临床表现，通过睾丸切除术去除病菌的主要储存部位、患者接受一线药物（异烟肼和利福平，治疗期间记录治疗水平）的能力以及治疗期间培养结果转阴的客观证据，我们选择对患者进行为期9个月的治疗。治疗后1年时，患者没有复发迹象。
患者在手术后及初始治疗后的几周内恢复。患者症状完全消失。
一名医师：如果尿液培养在手术前已进行，证实了微生物学诊断，睾丸切除术是否有必要？
Dahl医师：尽管在此例中能够控制活动性感染，但是鞘膜积液仍需要手术，因为大部分不适（使得游泳和锻炼变得困难）是由于鞘膜积液引起，并且鞘膜积液可能消退也可能不消退。如果鞘膜积液能够消退，也将需要很长时间。从实际的角度来看，没有理由不进行睾丸切除术。
Hasan Bazari医师（内科）：为什么您能够重新开始抗分枝杆菌治疗，而没有出现进一步的毒性反应？
Hurtado医师：许多药物反应是无规律的，并且在重新用药时，一定比例出现过药物毒性反应的患者可能耐受良好。鉴于患者的年龄，我们选择不再使用吡嗪酰胺，因为我们想降低肝脏毒性的总体负荷，特别是因为我们已经知道该微生物是药物敏感的。相反，我们选择使用不包含吡嗪酰胺的疗法对患者进行比标准疗程更长时间的治疗。
Dudzinski医师：之前左氧氟沙星使得患者病情有一些改善这一事实对治疗决策有影响吗？
Hurtado医师：不幸的是，多达1/3的泌尿系统结核患者可能伴有细菌性病原体，因此这一特征本身不能用于决策。然而，实际上，氟喹诺酮的广泛使用（特别是在亚洲）仍然是一个问题，因为越来越多的文献报道结核患者对氟喹诺酮类药物的初次用药耐药率上升。
最终诊断
结核分枝杆菌引起的分枝杆菌性附睾睾丸炎。
1. Koukourakis G, Kouloulias V. Lymphoma of the testis as primary location: tumour review. Clin Transl Oncol 2010;12:321-325.
2. Twa DDW, Mottok A, Savage KJ, Steidl C. The pathobiology of primary testicular diffuse large B-cell lymphoma: implications for novel therapies. Blood Rev 2017 December 20 (Epub ahead of print).
3. Cheah CY, Wirth A, Seymour JF. Primary testicular lymphoma. Blood 2014;123:486-493.
4. Freeman C, Berg JW, Cutler SJ. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972;29:252-260.
5. Shahab N, Doll DC. Testicular lymphoma. Semin Oncol 1999;26:259-269.
6. Spaziani E, Di Filippo A, Francioni P, et al. Bilateral hydrocele: uncommon clinical presentation of primary testicular lymphoma in the elderly. Clin Ter 2017;168(2):e136-e139.
7. Berney DM, Warren AY, Verma M, et al. Malignant germ cell tumours in the elderly: a histopathological review of 50 cases in men aged 60 years or over. Mod Pathol 2008;21:54-59.
8. Datta SN, Freeman A, Amerasinghe CN, Rosenbaum TP. A case of scrotal sarcoidosis that mimicked tuberculosis. Nat Clin Pract Urol 2007;4:227-230.
9. Joel J, Thomas J, Gill K, Biyani CS. Testicular sarcoidosis masquerading as testicular carcinoma. Cent European J Urol 2014;67:261-263.
10. Patel H, Shaaban H, Kumar A, Modi T, Maroules M. A rare case report of bilateral testicular masses as an initial manifestation of systemic sarcoidosis. Urol Ann 2015;7:378-379.
11. Singh JP, Priyadarshi V, Kundu AK, Vijay MK, Bera MK, Pal DK. Genito-urinary tuberculosis revisited — 13 years' experience of a single centre. Indian J Tuberc 2013;60:15-22.
12. Das A, Batabyal S, Bhattacharjee S, Sengupta A. A rare case of isolated testicular tuberculosis and review of literature. J Family Med Prim Care 2016;5:468-470.
13. Buchholz NP, Salahuddin S, Haque R. Genitourinary tuberculosis: a profile of 55 in-patients. J Pak Med Assoc 2000;50:265-269.
14. Lenk S, Schroeder J. Genitourinary tuberculosis. Curr Opin Urol 2001;11:93-98.
15. Yazdani M, Shahidi S, Shirani M. Urinary polymerase chain reaction for diagnosis of urogenital tuberculosis. Urol J 2008;5:46-49.
16. Jacob JT, Nguyen TM, Ray SM. Male genital tuberculosis. Lancet Infect Dis 2008;8:335-342.
17. Nonneoplastic lesions. In: Young RH, Scully RE, eds. Testicular tumors. Chicago: American Society of Clinical Pathologists, 1990:189-221.
18. Gokce G, Kilicarslan H, Ayan S, et al. Genitourinary tuberculosis: a review of 174 cases. Scand J Infect Dis 2002;34:338-340.
19. Kulchavenya E, Khomyakov V. Male genital tuberculosis in Siberians. World J Urol 2006;24:74-78
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