肝硬化"少见并发症"诊治现状和展望
肝硬化可导致多种并发症，其中一些并发症比较常见或危急而被关注，比如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征和感染。近年来，中华医学会肝病学分会和感染病学分会已经针对这些并发症的诊治制定了相关的指南和共识。但也有一些并发症在临床上相对少见，或被忽视，比如门静脉性肺动脉高压（portopulmonary hypertension，POPH）、肝性脊髓病（hepatic myelopathy，HM）、获得性肝脑变性（acquired hepatocerebral degeneration，AHCD）、肝硬化心肌病（cirrhotic cardiomyopathy，CCM）、肝性骨病（hepatic osteopathy/osteodystrophy，HO）、门静脉高压性胃病（portal hypertension gastropathy, PHG）、门静脉高压性肠病[分为结直肠病（portal hypertension colopathy，PHC）和小肠病（portal hypertension enteropathy，PHE）]、肝肺综合征（hepatopulmonary syndrome，HPS）等。一些研究者也将特殊形式的腹水[乳糜性腹水（chylous ascites）和血性腹水（hemoperitoneum）]、肝性胸水（hepatic hydrotorax）及少见病原菌（真菌、多耐药菌等）所致的感染定义为"少见并发症"。关于这些少见并发症的临床诊治建议，在2019年版的中华医学会肝病学分会《肝硬化诊治指南》中已有涉及，但因篇幅限制，未能详细论述。另有一些并发症，如肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）等，未在相关指南中讨论。本期就这些少见并发症的诊治进行探讨。
一、肝硬化"少见并发症"的几个概念
用于界定"少见"的发病率/患病率界值并没有被广泛认可。一般而言，"少见"包含两方面含义：发病率/患病率很低和发现率低（实际发生率可能并不低）。
发病率/患病率很低的肝硬化并发症包括POPH、HM、AHCD等，它们的患病率均不超过5%。
发现率低（实际发病率/患病率可能并不低）的肝硬化并发症包括CCM、HO、PHG、PHC、PHE、HPS和HD等。有文献报道大约50%肝硬化接受肝移植患者会并发心功能不全，因此可能CCM的发生率/患病率并不低。只是因为CCM早期可以无症状，静息时亦可无症状，因此临床上容易漏诊。HO包括骨质疏松、骨量减少和极少见的骨软化，在肝硬化人群中患病率约50%。PHG是由门静脉高压症伴发的胃黏膜病变，其患病率约20%～98%。PHC是由门静脉高压症伴发的结直肠黏膜病变，其患病率约20%～70%。慢性肝病患者中HPS的患病率估计为4%～47%（平均为25%）。这些并发症在临床工作中并没有获得足够的重视，缺乏大样本的流行病学数据，亟需临床工作者和流行病学家投入精力，进行更多的相关研究。
此外，还需注意多个因素可影响这些肝硬化"少见并发症"的患病率。
丙型肝炎肝硬化和代谢性脂肪肝（非酒精性脂肪肝）所致肝硬化的HD患病率相对高。
Child-Pugh C级肝硬化患者并发症率高于Child-Pugh A级；相对轻症患者是少见的并发症，而对于重症患者，可以是比较常见的并发症。
比如在HO的诊断过程中，选择的检测部位（腰椎、股骨颈、总髋部还是外周骨骼）、检测手段（双光能X线、超声还是定量CT）和结果判断指标（T评分还是Z评分）都会影响诊断率。在筛查和诊断HD时，如果采用空腹血糖或糖化血红蛋白作为指标，而不是口服糖耐量测定，会漏诊一部分患者，导致诊断率下降。
合并其他导致并发症的高危因素时，该并发症患病率可以有明显不同。比如合并吸烟的肝硬化患者，其HO患病率较不吸烟者高。
更重要的是，"少见并发症"不能等同于"不重要的并发症"或者"不危重的并发症"。以肝性骨病为例，严重情况下可出现骨质疏松性骨折。一旦发生髋部骨质疏松性骨折，病死率和致残率很高：发生髋部骨折后1年内，20%患者死于各种并发症，约50%患者致残导致生活质量明显下降。另外，对于HPS和CCM而言，目前都没有特异有效的药物治疗措施。
二、肝硬化"少见并发症"的诊治和临床研究现状
在2019年《肝硬化诊治指南》和本刊相关文章中，对上述"少见并发症"的诊断和治疗提出了切实可行的推荐意见和详细措施，可详细参考。
总体而言，针对肝硬化的这些"少见并发症"的多数临床研究结果或基于国外人群，或基于某个肝硬化亚组人群，或基于单个中心研究人群，或基于回顾性研究。目前尚缺乏基于我国患者的前瞻性大样本多中心的临床研究数据，暂无法对其流行病学、诊治措施进行准确的判断和评价。
三、肝硬化"少见并发症"的临床研究展望
我国肝硬化患者众多，提高肝硬化患者的生存期和生存质量是国家卫生保健工作的重要内容，并发症的及时诊治是其关键。临床工作中不仅需要关注常见的并发症，还需要关注"少见并发症"。亟需开展全国范围内的前瞻性、大样本、多中心临床研究，获得高质量研究证据，一方面描述这些肝硬化"少见并发症"的流行病学特征，对疾病负担进行准确的评估，为国家卫生政策的制定提供重要依据；另一方面，通过临床研究对其诊断方法进行评价，明确最有价值的诊断方法，并对其治疗措施的有效性和安全性进行评估，以期切实提高这些"少见并发症"的临床诊断和治疗能力，从而最终达到提高肝硬化患者的生存期和生存质量的目标。
引用: 徐京杭, 徐小元. 肝硬化"少见并发症"诊治现状和展望 [J] . 中华肝脏病杂志,2020,28 (05): 369-371.肝硬化是一个病理诊断名称，指由一种或多种病因导致，以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管重建为病理特征，代偿期无明显临床症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征的常见疾病。失代偿性肝硬化患者因腹水、消化道出血、继发感染、肝性脑病、肝肾综合征和癌变等常见并发症死亡。本文概述肝硬化少见并发症的临床诊断、治疗及预后，包括乳糜性腹水、血性腹水、肝性胸水、少见病原菌感染的自发性腹膜炎、肝硬化心肌病（CCM）、门静脉性肺动脉高压（POPH）、肝性脊髓病（HM）、获得性肝脑变性（AHCD）、肝硬化骨病等，以提高临床医生对肝硬化少见并发症诊断与治疗的认识。
一、乳糜性腹水
文献报道乳糜性腹水仅占肝硬化腹水的0.5%～1%，预后较差。发生机制尚不明确，目前普遍认为肝硬化门静脉高压时淋巴液生成增多，胸导管压力明显增加，淋巴液回流受阻，浆膜腔内小淋巴管渗出或破裂，导致乳糜性腹水形成。腹水患者可以表现为腹痛、腹胀、腹泻，临床表现无特异性。腹水实验室检查及相关影像学检查对乳糜性腹水的诊断及鉴别至关重要。乳糜性腹水外观为乳白色，不透明，比重>1.012。用苏丹Ⅲ染色，在显微镜下观察可见脂肪球和淋巴细胞为主的白细胞存在。腹水甘油三酯水平>200 mg/dl，或者淋巴管核素显像/淋巴管造影显示造影剂进入浆膜腔，排除腹部外科手术、肿瘤、结核等病因，可诊断肝硬化乳糜性腹水。腹水甘油三酯水平小于50 mg/dl则可排除诊断。目前主要的治疗方法是进行饮食调整，选择高蛋白、低脂肪、中链甘油三酯饮食，其中中链甘油三酯可以直接被肠上皮细胞吸收，通过门静脉进入肝脏，而不经过淋巴系统，减少了乳糜性腹水形成。同时，需要限制钠盐摄入，应用利尿剂治疗。必要时可以考虑全胃肠外营养，使消化道处于休息状态。特利加压素、生长抑素及其类似物奥曲肽可以降低门静脉压力及腹水中的甘油三酯水平，但都缺乏高质量的临床证据。奥曲肽半衰期长，可以皮下给药，更适合乳糜性腹水的长期家庭维持治疗。脂肪酶抑制剂奥利司他联合饮食疗法也取得了理想的治疗效果。治疗性腹腔穿刺大量放腹水，可以明显缓解症状，但是为了预防感染、肝肾综合征、电解质紊乱等并发症发生，应该避免腹腔留置引流管。如果上述治疗方法效果欠佳，肝脏储备好的患者行经颈静脉门体分流术（TIPS），能有效降低门静脉压力，减轻淋巴管内压力，对乳糜性腹水治疗可能安全有效。
二、血性腹水
肝硬化血性腹水指排除外伤、严重凝血功能障碍、原发性肝癌、胆石症及胆囊穿孔等并发症及结核性腹膜炎、急性出血坏死型胰腺炎等伴随疾病的自发性血性腹水，腹水红细胞计数>50 000/mm3，或外观为血性或洗肉水样。肝硬化门静脉高压时广泛门体侧支循环形成，腹腔内的异位曲张静脉破裂,是肝硬化患者出现血性腹水的主要原因。出血部位大多位于曲张的脐静脉或脐旁静脉,特别在大量腹水出现脐疝时易发。Pravisani等则报道了1例肝硬化晚期自发性血性腹水病例，异位静脉曲张位于胆囊壁和胆囊窝，曲张静脉破裂引起腹腔内大出血而导致患者死亡。另外，肝硬化再生结节的缺血坏死、自发破裂也是血性腹水发生原因,病死率极高。大部分患者隐匿性起病，往往在治疗性腹腔穿刺放腹水治疗时偶然发现，不引起血流动力学明显变化，外周血红细胞压积稳定。CT及腹部血管造影检查有利于诊断血性腹水及确定出血部位。部分患者可突然出现大量血性腹水，临床表现为突发腹部剧痛，查体可见腹围迅速增大，全腹弥漫性压痛，无明显腹肌紧张。尽快完成诊断性腹腔穿刺可以明确诊断，可见腹水呈洗肉水样、静脉血样，腹水红细胞比容> 5%，甚至高于外周血红细胞比容。少量腹腔内出血可以自行止血，腹带加压包扎有利于压迫止血。腹腔内异位曲张静脉破裂大出血危及生命，首选药物治疗，可以参见食管胃底静脉曲张破裂大出血的治疗方案。对于急性起病的大量血性腹水患者，紧急剖腹探查并手术控制出血源对于挽救患者生命至关重要。Marti等报道了1例肝硬化大量血性腹水病例，剖腹探查术发现扩张的脐静脉破裂、活动性出血，在破裂部位套扎并在肝脏周围离断脐静脉。相关文献也报道了介入治疗栓塞腹腔内异位曲张静脉有明确的止血效果。少部分血性腹水患者是自发性腹膜炎所致，值得临床医生重视。
三、肝性胸水
肝硬化晚期患者在没有心脏、肺脏、胸膜疾病的情况下出现胸膜腔积液，即肝性胸水，预后不佳，病死率较高，文献报道中位生存期为8～12个月。
在高腹压和胸膜腔负压的作用下，腹水通过横膈裂孔单向流动进入胸腔，形成了肝性胸水。肝性胸水以右侧多见，双侧次之，左侧最少。少量胸水患者没有明显自觉症状，随着胸水量增加，可出现胸闷、憋气、呼吸困难等症状。诊断性胸腔穿刺可以明确胸水是否合并细菌感染，当胸水细菌培养阳性，腹水中性粒细胞（PMN）计数>250×106/L，或细菌培养阴性，PMN>500×106/L诊断脓胸（pleural empyema）。肝性胸水大多为漏出液，蛋白含量低，血清-胸水白蛋白梯度>11 g/L。放射核素扫描、核磁共振、彩色多普勒超声可以证实横膈裂孔是否存在及评估缺损程度。肝性胸水和腹水治疗原则相似，积极的综合治疗可以延缓发展、改善预后，其中利尿剂和/或胸腔穿刺放胸水是一线治疗方法。治疗性胸腔穿刺术可以明显缓解患者呼吸困难症状，但反复操作增加了气胸、感染、出血的风险。难治性肝性胸水考虑TIPS、肝移植治疗，次要治疗选择包括化学性胸膜固定术、膈肌缺损网片修补。
四、少见病原菌感染的自发性腹膜炎
1．自发性真菌性腹膜炎（SFP）：
肝硬化失代偿期患者真菌感染较细菌感染少见，但是发病率呈逐年上升的趋势，且病死率高。自发性真菌性腹膜炎是肝硬化最严重的并发症之一，真菌性腹膜炎与细菌性腹膜炎临床表现无明显区别，临床表现为不规则发热、腹痛、腹胀、腹泻等非特异性症状。真菌感染后患者可能出现黄疸加深、腹水增多、意识障碍加重。多数病例腹膜刺激征不典型，以腹部柔韧感及顽固性腹水为突出表现。腹水可呈淡红色，PMN计数<250×106/L，真菌培养阳性，或外周血1.3-β-D葡聚糖（G试验）、半乳甘露聚糖抗原测定（GM试验）显著升高。真菌感染常见的病原菌包括白色假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、曲霉菌、毛霉菌等。肝硬化腹水感染多以革兰阴性菌为主，常规应用抗革兰阴性菌治疗无应答反应的患者，应考虑到真菌性腹膜炎的可能，尤其是高风险人群。肝功能Child-Pugh C级、抗菌药物使用> 7 d、重度低蛋白血症、侵入性操作、消化道出血、肝肾综合征、伴肝癌和/或糖尿病均是真菌感染的高危因素。肝硬化患者合并真菌感染病死率更高，治疗原发基础疾病的同时早期联合抗真菌治疗十分重要。对于疑似真菌感染患者，棘白霉素类抗真菌药卡波芬净、米卡芬净是一线治疗药物。获得药敏试验结果后调整抗真菌治疗方案，降级为氟康唑、伏立康唑可以明显降低患者住院费用和住院病死率。
2．多重耐药菌感染：
近年来，肝硬化患者感染的细菌菌群发生了变化，产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）细菌和多重耐药菌（MDR）感染增加，这明显增加了失代偿性肝硬化患者感染性休克的发生率和死亡率，对临床诊疗带来了更大的挑战。多重耐药菌感染导致的自发性腹膜炎（SBP）主要临床表现为严重的全身炎症反应综合征，高热、腹痛和腹泻，压痛和/或反跳痛，急性肾损伤和肝功能进一步恶化。不论患者有无症状体征、腹水需氧和厌氧菌培养是否阳性，腹水常规检查中PMN>250×106/L，即可考虑诊断SBP。早期使用第三代头孢菌素经验性抗感染治疗是SBP治疗的关键，48 h后复查腹水常规，如果PMN减少< 25%或者临床表现加重，则应考虑细菌耐药的可能，可选择哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南或美罗培南联合达托霉素、万古霉素或利奈唑胺。一旦获得感染证据应调整抗感染治疗方案，并根据药敏实验结果靶向选择窄谱抗菌药物。积极标准抗感染治疗的同时需要保护肾功能。文献报道了与单独抗感染治疗对比，在抗感染治疗的第1天静脉输注白蛋白1.5 g/kg，第3天静脉输注白蛋白1 g/kg，可以明显降低肾功能衰竭的发生率（33%对比10%）和病死率（29%对比10%）。近年来多种新型抗生素对抗多重耐药菌表现出良好的临床应用前景，抗革兰阴性菌的抗生素包括新型头孢菌素类Cefiderocol、氨基糖苷类Plazomicin、四环素类Eravacycline，抗革兰阳性菌的抗生素包括糖肽类Dalbavancin、恶唑烷酮类Tedizolid，目前还没有这些药物在失代偿性肝硬化患者中应用的临床研究数据。终末期肝病患者肠道功能异常，病原菌过度生长导致菌群异位是感染并发症发生的重要诱因，粪菌移植（fecal microbiota transplantation）可能成为预防和治疗肝硬化患者感染的重要策略。
五、肝硬化心肌病
肝硬化心肌病指在排除已知心脏疾病的情况下，肝硬化引起的心肌收缩功能、舒张功能受损及电生理异常的一种慢性心脏功能障碍。发病机制不完全清楚，可能与门静脉高压、血流动力学紊乱、血管活性物质失衡相关，导致心脏纤维化、动脉粥样硬化及心肌肥厚。起病隐匿，早期没有明显的症状，晚期可发生心力衰竭，主要表现为胸闷、憋喘、水肿等症状。40%～60%的肝硬化患者存在电生理学异常，主要表现为QT间期延长和心房纤颤，因此肝硬化患者慎用延长QT间期的药物。舒张功能障碍是CCM的典型特征，CCM与肝硬化患者TIPS和肝移植术后死亡及心力衰竭的发生相关。基于超声心动图及多普勒成像技术的发展，出现了很多评估心肌功能和室壁运动的新参数，肝硬化心肌病新诊断标准如下：（1）心脏收缩功能障碍[左室射血分数（LVEF）≤50%或者整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）绝对值<18%或>22%]；（2）舒张功能障碍（至少满足以下三项：前间隔舒张早期二尖瓣环运动速度（e’）<7 cm/s；舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度比值（E/e’）≥15；左室容积指数（left atrial volume index，LAVI）>34 ml/m2；三尖瓣反流速度>2.8 m/s）；（3）异常的变时变力反应、心电图改变、电机械收缩不同步、心肌质量改变、血清生物标志物、心室扩大、心脏核磁共振等指标的诊断意义还需要进一步研究证实。目前没有特异性治疗方法，肝移植可以逆转CCM大部分病变，改善心脏收缩舒张功能、负荷和运动指数。非选择性β-受体阻滞剂可以改善QT间期延长和降低心脏负荷。醛固酮受体拮抗剂螺内酯抑制心肌纤维化和交感神经系统的激活。
六、门静脉性肺动脉高压与肝肺综合征
门静脉性肺动脉高压是指在门静脉高压的基础上出现以肺动脉高压，以肺血管重塑和肺动脉血流受阻为特点，最终可以导致右心衰竭。发病机制尚不清楚，目前认为POPH的发生与肺血管收缩物质生成增多和清除障碍、血小板聚集和肺血管平滑肌及内皮细胞增殖相关。患者早期没有明显临床症状，随着病情发展，出现劳力性呼吸困难及右心室扩大、三尖瓣关闭不全、颈静脉怒张、腹水、水肿等体征，低氧血症。在临床诊断（食管胃静脉曲张、脾大、腹水）或门静脉压力测定符合门静脉高压的基础上出现肺动脉高压（平均肺动脉压>25 mmHg；肺血管阻力>240 dynes·s-1·cm-5或肺动脉楔压<15 mmHg）即可诊断POPH。平均肺动脉压25～35 mmHg为轻度POPH；35～45 mmHg为中度POPH；≥45 mmHg为重度POPH。中度和重度POPH是肝移植后病死率增加的独立预测因素。等待肝移植和临床显著门静脉高压患者需要每年行经胸多普勒超声筛查POPH。肝肺综合征（HPS）是由于肺内血管扩张引起的氧合异常，典型症状与POPH相似，包括劳力性呼吸困难或静息时呼吸困难。25%的HPS患者可出现斜卧呼吸（由仰卧位换成直立位后呼吸困难加重）和直立低氧血症（当患者从仰卧位换成直立位时，PaO2下降多于5%或超过4 mmHg）。POPH与HPS的诊断标准参考2016年《国际肝移植学会实践指南：肝肺综合征与门脉性肺动脉高压的诊断与管理》。肝移植是POPH、HPS有效的治疗方法，术前使用肺血管扩张剂内皮素受体拮抗剂（波生坦、马西替坦），磷酸二酯酶-5抑制剂（西地那非、他达拉非）或依前列醇，降低肺动脉压力，可以明显改善肝移植患者的长期预后。大多数患者在移植后可以停用肺血管扩张剂。另外，POPH患者行TIPS应当慎重，重度POPH是绝对禁忌证，中度POPH是相对禁忌证。POPH预后差，未经治疗的1年生存率35%～46%，5年生存率14%～28% 。
七、肝性脊髓病
肝性脊髓病是终末期肝硬化患者少见的神经系统并发症，与肝功能衰竭及门体分流相关，以慢性进行性双下肢痉挛性截瘫为特征，具有进行性和不可逆转特征。预后差。起病隐匿，临床表现为双下肢无力、剪刀步态或不能行走，查体可发现痉挛性截瘫，多为对称性，近端较远端明显，肌力下降，肌张力升高，腱反射亢进，阵挛及锥体束阳性。在出现临床症状之前运动诱发电位就可以表现为中枢运动传导时间异常。MRI无特征性表现，发现侧支循环形成有助于诊断。在排除神经系统原发疾病的基础上，慢性进行性双下肢痉挛性截瘫特征性表现结合辅助检查结果，长期高氨血症或反复发作肝性脑病患者，考虑诊断肝性脊髓病。需要与肝性脑病、肝豆状核变性、获得性肝脑变性鉴别。目前缺少有效的治疗方法，保守治疗包括保护肝脏、保护神经和控制血氨。与肝性脑病相比，上述治疗反应不佳，需要肝移植，尤其是Child-Pugh B级和C级失代偿性肝硬化患者。没有肝移植手术机会的患者，可以考虑结扎/减少分流的外科手术或介入封堵术缓解症状。
八、获得性肝脑变性
获得性肝脑变性（AHCD）是终末期肝病患者罕见的不可逆性神经功能损害，以精神异常、认知能力下降、帕金森病样症候群或共济失调为主要表现的临床综合征，在肝硬化患者中的发病率为0.8%～2%。目前发病机制尚不明确，可能与门体分流形成，锰等物质代谢紊乱相关。AHCD通常隐匿起病，可有共济失调、意向性震颤、舞蹈症等运动障碍，精神行为异常和智能障碍等神经心理学改变。空腹血和脑脊液中锰浓度可升高。MRI可发现双侧基底节及脑干T1WI高信号。在治疗上没有特异性方法，保守治疗疗效不佳。肝移植可以改善病情，但是长期疗效还需要证实。
九、肝硬化骨病
终末期慢性肝病患者中出现的所有骨代谢的变化为肝性骨病。主要表现为骨质疏松症（osteoporosis, OP）、骨量减低（osteopenia）和很少见的骨软化症。慢性肝病合并OP的发生率约为12%～55%，OP的发生率与肝病严重程度呈正相关。目前公认的OP诊断标准是基于双能X线骨密度测量（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）。定量CT检查腰椎（L1～L4）、左侧股骨颈及总髋部骨密度敏感性较好。治疗肝硬化骨病患者可以在给予钙剂、维生素D的基础上使用双膦酸盐。需要特别注意，口服阿伦膦酸钠可能存在曲张静脉破裂出血的风险。
引用: 高竹清, 丁惠国. 肝硬化少见并发症的诊治 [J] . 中华肝脏病杂志,2020,28 (05): 372-376.
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