母婴传播引起的HBV感染是乙型肝炎高发的一个重要因素，阻断HBV母婴传播是降低慢性HBV感染最重要的手段之一。妊娠期是机体一个重要而敏感的时期，用药不当会给母亲及婴儿带来重大的安全风险，如引发母亲产后出血，增加产褥期感染机会，同时可致胚胎发育障碍、死胎、畸胎、早产、婴儿发育迟缓等母婴不良事件。所以对于计划妊娠及妊娠期HBV感染妇女的治疗，药物的选择在符合慢性乙肝治疗需求的基础上，对安全性有额外及更高的要求，选择适合的治疗药物对母婴安全至关重要。近年来，计划妊娠及妊娠期抗病毒治疗阻断HBV传播已经被广泛接受并应用到于临床实践中，对于消除HBV母婴传播起到了积极的作用，抗病毒药物治疗安全性数据的大量积累为治疗药物的选择提供了可靠的依据。
本文结合2022年12月美国抗逆转录病毒妊娠登记系统（Antiretroviral Pregnancy Registry，APR）最新发布的中期报告数据[1]，以及2023年2月26日我国正式发布的更新版《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[2]，对目前妊娠期抗病毒药物治疗的安全性内容的更新进行了汇总。
APR最新中期报告封图 （http://www.apregistry.com/forms/interim_report.pdf）
APR是一个于1989年建立的国际性、自愿性和前膽性的队列研究，旨在发现与妊娠期抗逆转录病毒药物暴露相关的婴儿畸形，记录妊娠期暴露于抗病毒药物孕妇的登记数据[1]。入组人群为使用抗逆转录病毒药物的孕妇，包括HBV感染者、HIV感染者以及HIV暴露前或暴露后预防。每6个月一次统计分析，发布中期报告。报告中采用出生缺陷率对不同药物的安全性进行比较，报告中的“出生缺陷”遵循CDC指南，定义为：1）任何六岁前诊断出或有体征或症状的重大结构畸形或染色体缺陷；2）在个案分析的基础上，经过独立调查，任何含有两种及以上的异常情况；3）在个案分析基础上，经过独立调查，任何在产前评估或在流产、胎儿或死亡婴儿的大体或病理检查中发现的结构或染色体缺陷。
本次最新公布的数据截至2022年7月31日，APR前瞻性招募25,642（+308）位孕妇，其中HBV感染者（合并或不合并HIV）1101例。在APR中关于替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗HBV感染孕妇致新生儿出生缺陷率的统计分析显示，对照美国CDC亚特兰大市正常妇女新生儿出生缺陷率2.72%（95%CI：2.68%～2.76%），对TDF追踪17年一直保持较低的出生缺陷率：其中，孕早期累积样本量4758例，出生缺陷率2.5%（2.1%, 3.0%），孕中晚期累积样本量2016例，出生缺陷率2.7%（2.0%, 3.5%）；对TAF追踪6年，孕早期累积样本量774例，出生缺陷率3.9%（2.6%, 5.5%），孕中晚期累积样本量173例，出生缺陷率3.5%（1.3%, 7.4%）（见图1）。由于总体TAF暴露患者数有限，其安全性仍有待验证。
图1. APR关于TDF、TAF治疗HBV感染孕妇致新生儿出生缺陷率的最新数据 （点击放大查看图片）
中国孕妇HBV染率约为6.3%，每年约有100万孕妇感染乙肝病毒[3]，在妊娠期间服用抗病毒药物的孕妇人数正在增加，国家对于慢性乙肝的防治以及妊娠期阻断乙肝病毒母婴传播也越来越重视。2022年7月28日“世界肝炎日”，由中华医学会肝病学分会和感染病学分会牵头正式启动《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下简称指南）的修订工作。日前指南已正式对外公布，指南中针对妊娠期HBV感染的管理和用药提供了指导性建议。
对于慢性HBV感染者准备近期妊娠，或妊娠期间有抗病毒指征时，指南推荐：在充分沟通并知情同意后，可以使用TDF治疗（B1）。如合并肾功能不全，可考虑使用TAF治疗（B2）。
值得一提的是，至今国外有关指南[4-6]均不推荐TAF预防HBV母婴传播，特别是更新的2022年亚太肝病学会（APASL）和2020年世界卫生组织（WHO）颁布的预防HBV母婴传播指南[4,5]仅推荐TDF，而未推荐TAF。
抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，指南推荐：若使用TDF治疗，建议继续妊娠；若使用ETV，可不终止妊娠，建议换用TDF治疗（B1）。若应用干扰素治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠。若继续妊娠，应停用干扰素，换用TDF治疗（C2）。
对于孕前已接受长期NA治疗的患者换药，ASAPL推荐妊娠期间[4]，用药应考虑从美国FDA妊娠药物分类的C类转换为B类，推荐将TDF作为孕妇的首选抗病毒药物（B1）。
对于妊娠中晚期HBV DNA定量> 2×105 IU/mL，指南推荐：在充分沟通并知情同意的基础上，可于妊娠第24～28周开始应用TDF抗病毒治疗（A1）。
对于妊娠中晚期的抗病毒管理和用药，既往多项研究积累了大量的安全性数据。一项对2015年1月1日至2021年7月1日期间采用TDF治疗阻断母婴传播的11项随机对照试验进行的回顾性分析显示[7]，对于高病毒血症的CHB母亲（HBV DNA定量>2×105 IU/mL），从妊娠中期或晚期开始的TDF治疗在HBV的预防母婴传播中TDF组与对照组不良反应发生率的差异无统计学意义（见表1）。
表1. 随机对照试验中的常见不良反应和并发症发生率
另一项大型随机对照研究中[8]（TDF组：n=70，对照组：n=75）对婴儿进行了为期192周的随访和评估，数据显示TDF组与对照组的出生缺陷率相似，分别为2%（2/95）和1%（1/88）。TDF组和对照组对胎儿暴露后婴儿的身体发育、神经发育或骨密度（TDF组：1.37±2.59，对照组：1.36±2.58，P=0.97）差异均无统计学意义[9]。
WHO[5]建议，HBV感染检测呈阳性（HBsAg阳性）且HBV DNA≥5.3 log10 IU/mL（≥2×105 IU/mL）的孕妇，从怀孕28周起至至少分娩前，接受TDF预防治疗，以防止HBV母婴传播。
综上所述，对于感染HBV的妊娠中晚期患者，当前相关指南通常推荐使用TDF阻断母婴传播[4]，多项研究证实TDF在妊娠中晚期使用对孕产妇和新生儿均具有良好的安全性。
小 结
TDF作为妊娠期抗病毒药物在阻断HBV母婴传播已被广泛接受并应用于临床实践中，对于消除HBV母婴传播起到了积极的作用。综合以往及最新的有关妊娠期抗病毒药物治疗的安全性数据，我国新版《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》对于慢性HBV感染者准备近期妊娠，或妊娠期间有抗病毒指征时，推荐使用TDF治疗；同时指出，TDF在妊娠中晚期使用对孕产妇和新生儿均具有良好的安全性。
参考文献：
[1] Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry Interim Report for 1 January 1989 through 31 July 2022. Available from URL: www.APRegistry.com
[2] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版) . 中华肝脏病杂志, 2022, 30(12):1309-1331.
[3] Zhihua Liu, Zhongdan Chen, Fuqiang Cui, et al. Management Algorithm for Prevention of Mother-to-child Transmission of Hepatitis B Virus (2022). Journal of Clinical and Translational Hepatology 2022 vol. 10(5) 1004–1010.
[4] Kumar M, Abbas Z, Azami M, et al. Asian Pacific association for the study of liver (APASL) guidelines: hepatitis B virus in pregnancy. Hepatol Int. 2022 , 16(2):211-253.
[5] WHO. Prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus: guidelines on antiviral prophylaxis in pregnancy, 2020:1–58.
[6] Martin P, Nguyen MH, Dieterich DT, et al. Treatment algorithm for managing chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2021 update. Clin Gastroenterol Hepatol, 2022,20(8):1766-1775.
[7] Calvin Q Pan. The role of tenofovir disoproxil fumarate for preventing vertical transmission of hepatitis B. Antiviral Therapy, April 2022: 1–12.
[8] Pan CQ, Duan Z, Dai E, et al. Tenofovir to prevent hepatitis B transmission in mothers with high viral load. 2016; 374:2324–2334.
[9] Pan CQ, Dai E, Duan Z, et al. Long-term safety of infants from mothers with chronic hepatitis B treated with tenofovir disoproxil in China. Gut 2021. Online ahead of print.
