Case 25-2022 — A 25-Year-Old Woman with Headache and Blurred Vision
病例陈述
Victoria Clark医师（神经外科）：一名有偏头痛病史的25岁女性因逐渐加重的头痛和畏光6周，恶心、呕吐和视力模糊1周收入本院。
本次入院前6周，患者开始出现特征与以往偏头痛不同的头痛。她将这些头痛描述为头部中间的不适，并伴有畏光、声音恐惧症和耳鸣。她报告偶尔因为头痛而从睡眠中醒来，而头痛总是在早晨醒来时出现。咳嗽时头痛加重，站着时头痛减轻；布洛芬治疗未减轻不适。
入院前1周，患者出现恶心、呕吐，向左看时视力模糊。她还报告偶尔会出现持续几秒的完全失明。当她因恶心和呕吐恶化而无法进食时，她到另一家医院接受评估。头部计算机断层扫描（CT）显示侧脑室和第三脑室扩张，脑干背侧和小脑半球可见低密度灶（图1A）；第四脑室出口可见一个可能的软组织肿块。患者被转至本院急诊科进一步评估。
图1. 头部和脊柱的影像学检查
在另一家医院在未使用造影剂的情况下获得的头部轴向CT图像（图A）显示小脑白质、齿状核和脑干背侧低密度区域（长箭号），脑积水伴有颞角扩张（短箭号）。大约在本院入院时，在静脉注射造影剂后进行的头部MRI的轴向T2加权像（图B）显示高信号增强，累及导管周围灰质、中脑背侧（此视图未显示）、脑桥背侧（箭头）、小脑中脚、齿状核和小脑白质（箭号）。从给予造影剂后进行的同一MRI检查（图C）获得的矢状位T1加权序列，显示第四脑室出口变窄和消失，伴有结节性强化（箭号），第四脑室扩大和包围（箭头）。入院几天后静脉注射造影剂后进行的头部MRI的轴向T1加权图像（图D）显示脑干周围弥漫性软脑膜强化（箭号），沿下脑神经强化（箭头）。头部MRI的矢状位T2加权三维稳态构成干扰（CISS）图像（图E）显示第三脑室内存在多个分隔，包括底部（长箭号）和第四脑室出口（短箭号）。在住院第4日静脉注射造影剂后获得的脊柱矢状位T1加权像（图F）显示弥漫性软脑膜强化，最明显的是腰椎，在L5～S2处有肿块样融合强化填充蛛网膜下腔（箭号）。
到达本院急诊科时，患者报告持续头痛和恶心。其他病史包括肥胖和阿片样物质使用障碍，口服丁丙诺啡-纳洛酮治疗，并伴有复发和注射海洛因；入院前1个月，她最后一次注射海洛因。其他药物包括布洛芬（按需服用）。患者无已知过敏症。她每天抽半包烟，不喝酒。患者与4只猫和1只狗住在新英格兰的一个森林地区。她喜欢室外生活，近期由于头痛，她的室外活动减少。她与一名男性伴侣性行为活跃，无性传播病史。她没有去过新英格兰以外的地方。在过去，她有过一段无家可归的时期，但她没有住过收容所。在这次入院之前2年，她曾经被监禁过。她不吃生肉和海鲜。父亲一方的两名家族成员患有卵巢癌。
检查时，患者神志清楚，能够互动，并没有表现出痛苦。患者体温为36.9℃，血压为117/58 mmHg，心率为77次/分，呼吸频率为16次/分，患者呼吸环境空气时，氧饱和度为96%。体质指数（体重[kg]除以身高[m]的平方）为42.6。腿上有痕迹。患者有时间、地点和人物定向力。患者说话流利，能够完整地说出名称、重复并理解。在床旁视野检查中，她报告周边视力下降，向最左侧看时复视，并伴有左侧第六脑神经麻痹；双眼视乳头水肿。其余脑神经检查正常。运动力量和感觉检查正常。血糖和电解质水平正常，全血细胞计数和分类计数及肝肾功能检查结果也正常；其他实验室检查结果见表1。患者接受了影像学检查。
表1. 实验室检查数据
* 参考值受许多变量的影响，包括患者人群和所用的实验室方法。麻省总医院使用的参考值范围是针对未妊娠，并且不存在能影响结果的身体状况的成人患者，因此可能并不适用于所有患者。
Saurabh Rohatgi医师：在静脉注射造影剂后，对头部进行了磁共振成像（MRI）检查。T2加权液体衰减反转恢复（FLAIR）图像显示高信号增强，累及导水管周围灰质、中脑背侧、脑桥背侧、小脑上脚和中脚、齿状核和小脑白质（图1B）。可见梗阻性脑积水伴脑脊液（CSF）经室管膜流动。脑干周围软脑膜强化，并延伸至颅后窝下方，并包围第四脑室（图1C）。沿多条上、下脑神经可见软脑膜强化。
Clark医师：患者开始静脉注射乙酰唑胺和口服地塞米松治疗，并收入神经科重症监护治疗病房。在住院第1日，患者接受了立体定向引导的内镜下右脑室探查。右室间孔未闭，但由于粘连和异常的解剖特征，在其下的第三脑室有阻塞，妨碍了内镜下的第三脑室造瘘术。放置脑室外引流管；颅内压为10 cmH2O。脑室外引流CSF标本分析显示：2个白细胞/μL（参考范围，0～5），其中90%为中性粒细胞，10%为单核细胞，768个红细胞/μL（参考值，0）；CSF蛋白和葡萄糖水平正常。
停止地塞米松治疗，并开始万古霉素和头孢曲松静脉给药治疗。采取空气传播预防措施，并采集诱导痰标本进行分枝杆菌培养。连续获得的3份痰标本涂片检查未见抗酸杆菌，其中1份标本结核分枝杆菌PCR检测呈阴性。CSF培养阴性，CSF细胞学检查未见恶性细胞。
Rohatgi医师：住院第3日，在静脉和口服造影剂后进行胸部、腹部和盆部CT检查，结果正常。住院第4日，脊柱MRI显示弥漫性软脊膜强化，最明显的是腰椎，在L5～S2处有肿块样融合强化填充蛛网膜下腔（图1F）。
Clark医师：住院第5日，进行了腰椎穿刺；CSF分析显示1,120个有核细胞（其中77%为中性粒细胞）和23个红细胞。CSF蛋白水平为740 mg/dL（参考范围，5～55），葡萄糖水平为19 mg/dL（1.1 mmol/L；参考范围，50～75 mg/dL[2.8～4.2 mmol/L]）。相对于外耳道的颅内压为10 cmH2O，与夹闭脑室外引流管同时记录到的压力相同。CSF被送去进行培养和细胞学检测。我们收到了诊断性检查结果。
鉴别诊断
Christina M. Marra医师：这名25岁的女性患者有6周的头痛和畏光病史，最近有恶心、呕吐和复视。影像学检查显示脑积水和颅底软脑膜强化，神经系统检查显示左侧第六脑神经麻痹。入院后第5日进行的腰椎穿刺CSF样本分析显示中性粒细胞增多，以及低葡萄糖水平和高蛋白水平。综上所述，这些数据提示她患有脑膜炎。
慢性脑膜炎
根据症状的持续时间，脑膜炎可分为急性、亚急性或慢性。急性脑膜炎患者的症状长达5天，亚急性脑膜炎患者的症状持续6～30天。鉴于患者的症状持续超过30天，她的脑膜炎被分类为慢性。被诊断为慢性脑膜炎的患者通常在连续腰椎穿刺后不需要就医，但我们假设该患者入院时确定的CSF特征在其症状出现时就已经存在。该患者入院时脑室CSF表现正常，但这并不意味着她当时没有慢性脑膜炎。脑室CSF可能正常，即使腰椎CSF异常，特别是在有脑积水的基底部脑膜炎患者。
慢性脑膜炎并不常见，它可能有多种原因，包括感染、自身免疫性疾病和癌症。为了确定该患者慢性脑膜炎的最可能原因，我将重点关注她的医疗和旅行史、免疫状况、神经系统外疾病的识别、神经影像学特征和CSF特征。
注射毒品
这名患者给自己注射毒品，入院前她被监禁了2年。注射吸毒者感染常见细菌病原体的风险增加，这些病原体通常定殖在注射部位的皮肤上；或者因清洁或重复使用未消毒的注射器针头而感染。然而，注射毒品者也有罹患结核性和念珠菌性脑膜炎的风险1,2，被监禁者罹患结核性脑膜炎的风险增加2。
旅行
地方性真菌病（球孢子菌病、组织胞浆菌病和芽生菌病）是慢性脑膜炎的常见病因。球孢子菌病是由主要在加州和华盛顿发现的粗球孢子菌（Coccidioides immitis）和主要在美国西南部发现的posadasii球孢子菌（C. posadasii）引起的。这名患者没有去过新英格兰以外的地方，这使得这两种真菌感染不太可能。荚膜组织胞浆菌和芽生菌是引起组织胞浆菌病和芽生菌病的两种真菌，它们主要在俄亥俄州和密西西比河流域发现（但不完全是）；这些真菌在新英格兰也能找到，但并不常见。
免疫状态
据我们所知，这名患者的免疫功能正常。在免疫功能正常的人中，慢性脑膜炎的最常见原因包括梅毒、感染隐球菌、地方性真菌、人类免疫缺陷病毒（HIV）或水痘-带状疱疹病毒（VZV）、系统性红斑狼疮（SLE）、结节病及白塞病3。
在此例患者中，梅毒性脑膜炎是一个不太可能的诊断，因为密螺旋体抗体的血液检测无反应。在大多数梅毒患者中，密螺旋体抗体检测终身保持有反应4。由于血液隐球菌抗原检测呈阴性，该患者不太可能被诊断为隐球菌性脑膜炎5。这名患者的HIV筛查结果也呈阴性，因此不太可能感染HIV。
虽然这名患者是一名年轻女性，但她没有可能提示SLE（一种已知女性比男性更常见的疾病）的全身症状、关节痛、皮疹或血细胞减少的病史。患者无提示白塞病的复发性阿弗他溃疡病史。胸部CT未见提示肺结节病的表现；然而，脑膜结节病可以孤立发生，尽管患者血液中的血管紧张素转换酶水平未升高，但该结果不能排除这一诊断6。
神经系统外的疾病
神经系统外疾病的诊断有助于缩小慢性脑膜炎的鉴别诊断范围，并可通过对组织或液体的分析最终确定病因。该患者的胸部、腹部和盆部CT显示正常，这使得软脑膜转移不太可能。没有肺结核或结节病的影像学证据，但这一发现不排除脑膜结核或结节病的诊断。同样，虽然3份痰涂片抗酸杆菌阴性，1份痰PCR检测结核分枝杆菌阴性，但这些结果不能排除结核性脑膜炎的诊断。在美国，21%的结核性脑膜炎（包括脑膜疾病）不伴肺结核7。
神经影像学检查
此患者基底部软脑膜强化，脑积水，脑干异常。结核性或念珠菌性脑膜炎患者通常有基底部软脑膜强化，并可能伴有脑积水。阻塞性脑积水和涉及室管膜和脑桥背部的异常常见于视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）患者8,9。慢性VZV脑膜炎患者可有脑干异常3。
CSF特征
该患者的腰椎CSF异常为慢性脑膜炎的病因提供了重要线索。虽然她已经有症状6周，但她有中性粒细胞性腰椎CSF细胞增多，葡萄糖水平低，蛋白水平高。Peacock和他的同事在1984年的一份报告中创造了“持续性中性粒细胞性脑膜炎”一词10，在随后的1990年的综述中，Peacock简化了该综合征的定义，称“中性粒细胞持续时间延长，脑脊液培养中分离典型细菌病原体反复失败，尽管有化脓性脑脊液特征，但受影响的患者仍能持续生存，这表明有一个独特的亚群患者患有不寻常的慢性脑膜炎综合征。”11在这篇综述中，诺卡菌感染被确定为持续性中性粒细胞性脑膜炎的最常见原因，其次是结核和念珠菌感染。非感染性病因较少见。值得注意的是，在撰写该综述时，NMOSD是未知的；NMOSD和中性粒细胞增多症患者随后才被描述12。
缩小鉴别诊断的范围
结合患者的病史、免疫状态、神经影像学表现和CSF特征，可以提供一组潜在的非感染性和感染性诊断。结节病不太可能发生，因为基底部强化常为结节性13，脑脊液细胞增多常为单个核细胞6；这两种结果在该患者中均未见。NMOSD和VZV感染也不太可能，因为该患者脑干的影像学异常可能是由于炎性基底部渗出物阻塞脑室流出造成的脑积水。此外，该患者不符合NMOSD的诊断标准14，VZV脑膜炎患者的CSF细胞增多为淋巴细胞15，而不像该患者那样为中性粒细胞。结核性脑膜炎也不太可能发生，因为中性粒细胞性CSF细胞增多通常在发病1～2周后转变为淋巴细胞性CSF细胞增多11，该患者的症状已经出现6周并有持续中性粒细胞增多症。鉴于患者的CSF特征，我们很容易得出诺卡菌感染是该患者慢性脑膜炎的原因的结论。此外，约40%的中枢神经系统诺卡菌病患者具有免疫功能16。然而，诺卡菌脑膜炎的大多数患者还患有肺部疾病或脑脓肿（或两者兼有）16；这名患者没有这些症状。
在本例中，考虑到该患者注射药物，具有免疫功能，有基底膜脑膜炎和脑积水，并有持续性中性粒细胞性脑膜炎，念珠菌性脑膜炎是最有可能的诊断。然而，1,3-β-d-葡聚糖是假丝酵母等真菌细胞壁的一种成分17，血清中1,3-β-d-葡聚糖水平没有升高。念珠菌脑膜炎的发生是侵袭性、全身性疾病或中枢神经系统直接接种的后果。血清1,3-β-d-葡聚糖血清检测诊断念珠菌脑膜炎的敏感度和特异度尚未确定，但该检测诊断侵袭性念珠菌感染的敏感度和特异度均仅约为80% 17。因此，阴性检测结果并不能阻止我做出念珠菌性脑膜炎的诊断。我认为CSF真菌培养可作为诊断性试验。
Christina M. Marra医师的诊断
念珠菌脑膜炎。
微生物学检查
Amelia K. Haj医师：住院第5日腰椎穿刺获得的CSF标本用于真菌培养和真菌湿制备。部分CSF样本也用于进行全基因组测序。此时CSF评估显示CSF 1,3-β-d-葡聚糖水平显著升高（＞500 pg/mL，高于该检测方法的检测上限）。
CSF标本在两个巧克力琼脂斜面、一个血液琼脂平板和一个沙氏葡萄糖琼脂平板上培养，接种于硫乙醇酸盐肉汤中。只在两个巧克力琼脂斜面上观察到白色菌落的生长。菌落的革兰染色显示大的革兰阳性球菌群集，与酵母一致。使用氯唑黑进行真菌湿制备将甲壳素染成蓝绿色，进一步证实了酵母的存在。在血琼脂平板上将硫乙醇酸盐肉汤传代培养，可以看到白念珠菌特征性的具有“足”的白色菌落生长（图2），而在沙氏葡萄糖琼脂平板（能够富集真菌生长）上传代培养，也可以看到类似的生长。对典型菌落进行MALDI-TOF（基质辅助激光解吸电离飞行时间）质谱分析，鉴定该菌为白念珠菌，确定其为白念珠菌脑膜炎的诊断。值得注意的是，全基因组测序结果为阴性。
图2. CSF标本
白念珠菌生长在血琼脂板上，有典型的小突起（“足”）。
抗真菌药敏试验使用最低抑制浓度试验进行，其中在不同浓度的抗真菌剂存在下测定酵母生长。采用Kirby-Bauer纸片扩散法评估对氟康唑的敏感度。从患者CSF分离的白念珠菌对卡泊芬净、氟康唑、米卡芬净和伏立康唑敏感。
微生物学诊断
白念珠菌脑膜炎。
治疗策略讨论
Kristopher T. Kahle医师：该患者因炎性瘢痕和随后的中脑导水管（连接第三脑室和第四脑室）和第四脑室出口孔串联堵塞（包括Magendie正中孔和双侧第四脑室外侧孔[Luschka孔，连接第四脑室和大池]），引起梗阻性脑积水（图3）。脉络丛的急性炎症也可能导致CSF产生增多18。这些发现需要紧急分流CSF，以降低升高的颅内压和防止灾难性的脑疝。
图3. 脑内CSF的流动
CSF由侧脑室的脉络膜丛产生，流经脑室间孔进入第三脑室，并继续通过CSF导水管进入第四脑室。从这里开始，CSF通过Magendie正中孔和双侧第四脑室外侧孔流入枕骨大孔，在脊髓周围循环，然后在蛛网膜下腔沿大脑皮层的突起上行，然后通过蛛网膜颗粒被重新吸收进入全身静脉系统。本例中，患者有炎性瘢痕，随后连续阻塞Sylvius导水管、Magendie正中孔和双侧第四脑室外侧孔（Luschka孔），导致梗阻性脑积水。患者接受了内镜下第三脑室造瘘术、脑室腹腔分流术，以及枕下骨瓣切除术和第四脑室出口孔开窗术。
暂时分流CSF的手术包括腰椎穿刺、放置脑室外引流管和放置腰椎引流管。永久性、可持续的CSF分流手术包括内镜下第三脑室造瘘术（联合或不联合脉络膜丛凝固）和以导管为基础的脑室分流术（通常是到腹腔）19。
在本例患者中，由于CSF解剖阻塞位于较远的位置，放置腰椎引流管或进行腰椎穿刺无法实现侧脑室引流。应避免进行脑室分流术和留置引流物，原因在于存在活动性感染和CSF蛋白水平升高，两者均可能导致分流管阻塞和功能不全。
根据患者的年龄、脑积水的病因和类型计算患者的内镜下第三脑室造瘘成功评分20，基于该评分，我们认为内镜下第三脑室造瘘是一种合理的可持续治疗方法。这一手术曾尝试过，但最终在技术上无法实现，因为在手术时发现了脑室间孔狭窄，无法完成该手术；室管膜剥蚀引起的细胞碎片使内镜无法进入第三脑室。因此，我们通过内镜管路在右侧脑室额角置入脑室外引流管，作为CSF临时引流管。计划在感染清除、CSF蛋白水平下降后放置永久性脑室腹腔分流管。
Allyson K. Bloom医师：一旦确定了微生物学诊断，就停止使用抗生素药物的经验性治疗，并开始使用两性霉素B脂质体和氟胞嘧啶治疗。关于慢性念珠菌脑膜炎治疗的临床数据仅限于病例系列研究，许多报告的经验涉及两性霉素B治疗21-24。氟胞嘧啶通常与两性霉素B联合使用，因为它在CSF中能达到高水平，并与两性霉素B在体外有协同作用25,26。
该患者在使用该方案治疗期间有几种常见的不良反应。给予两性霉素B脂质体后，立即发生以潮红、荨麻疹和胸部不适为特征的输液反应；后续剂量每次给药前给予苯海拉明成功控制了这一反应。白细胞减少导致氟胞嘧啶减量。治疗第10日，由于肌酐水平升高，停用两性霉素B脂质体，改为接受大剂量氟康唑和氟胞嘧啶治疗方案；在病例报告中已经有成功使用这种治疗的描述21。
Kahle医师：根据对脑室外引流液的连续培养，一旦CSF无菌，在右侧脑室前角置入脑室腹腔分流管。虽然CSF蛋白水平仍然很高（＞200 mg/dL），但仍进行了分流，因为脑室外引流管已经放置了近2周，这大幅度增加了感染的风险（图3）。
Bloom医师：经过充分的脑室引流和有效的抗真菌治疗，患者症状减轻，出院回家。然而，脑室腹腔分流术后约4周，患者出现反复头痛和复视。CSF分析显示，细胞计数中度减少，向淋巴细胞优势转化，但总蛋白水平急剧上升。与早期扫描相比，影像学检查显示脑积水增加，持续的软脑膜强化，以及新的脊髓硬膜外聚集。
患者重新开始两性霉素B脂质体和氟胞嘧啶治疗，开始接受利奈唑胺和头孢吡肟经验治疗，更换部分阻塞的脑室腹腔分流管的脑室导管成分。当重复CSF和手术标本的微生物培养仍为阴性时，考虑可能存在矛盾性炎症应答（paradoxical inflammatory response）。在看似免疫正常的患者中，中枢神经系统感染治疗后类似免疫重建炎症综合征的临床表现已被描述，特别是在格特隐球菌（cryptococcus gattii）感染患者和结核患者中27,28。经过广泛的多学科讨论，由于这种可能性，该患者开始接受泼尼松治疗。
随后，CSF细胞计数逐渐下降，蛋白水平也逐渐下降，多次CSF培养未见真菌或细菌进一步生长。泼尼松开始逐渐减量，抗真菌治疗改为大剂量氟康唑+氟胞嘧啶。
Kahle医师：3周后，患者头痛加重，复视加重。检查发现心动过缓和眼球震颤。MRI显示脑积水减少，但第四脑室体积意外增大，导致脑干受压。患者被紧急送往手术室。诊断为分流管故障，怀疑再次感染；因此，整个分流管被移除，并放置一个脑室外引流管。在手术显微镜和基于影像学的神经导航引导下，通过枕骨下颅骨切除术和第四脑室出口孔开窗对扩张的第四脑室进行减压（图3）。一旦CSF培养无生长，将在左侧脑室额角置入新的脑室腹腔分流管。该患者无手术并发症，在使用可调分流阀微调CSF分流率后，其神经状态稳定。
Bloom医师：泼尼松治疗在6周内逐渐减量，患者继续使用氟康唑长期维持抗真菌治疗。
最终诊断
慢性白念珠菌脑膜炎。
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