地中海贫血（又称珠蛋白生成障碍性贫血）是一组隐性遗传病，其特征是血红蛋白生成减少或不生成，以及不同严重程度的慢性贫血1。携带地中海贫血基因与对疟疾的抵抗力之间的演化关联解释了地中海贫血在撒哈拉以南非洲、中东和地中海盆地，以及一直到东南亚地区的高患病率2。人口迁移还将地中海贫血带到了之前该疾病相对罕见的欧洲和美洲3。在发达国家的资源匮乏地区和多族群居住的城市，我们在实施预防方案时遇到了困难，另一方面新生儿生存率不断提高，这些因素意味着持续的新发疾病负担。治疗方面的进展延长了地中海贫血成人患者的预期寿命，但所需资源也非常多3。
根据致病的遗传突变和血红蛋白四聚体中受影响的珠蛋白链亚单位，地中海贫血又分成α地中海贫血和β地中海贫血。本刊之前已发表α地中海贫血的综述4。此次重点关注β地中海贫血。
从科研到临床
血红蛋白合成
有几种形式的血红蛋白在胚胎、胎儿和成年期表达，这些形式的组合可见于人体发育的不同时期。血红蛋白四聚体由两条α珠蛋白链或类α（ζ）珠蛋白链和两条β珠蛋白链或类β（ε、γ、δ）珠蛋白链组成，这些珠蛋白链分别由16号和11号染色体上的多基因簇编码。在不同的红细胞生成部位，基因表达和这些多基因簇的开启与人体发育平行。在妊娠早期，胚胎血红蛋白（ζ2ε2、α2ε2、ζ2γ2）在卵黄囊内的红系细胞中占主导地位。在之后的胎儿期，胎儿血红蛋白（HbF [α2γ2]）是最初由脾和肝产生，后来由骨髓产生的红细胞中的主要成分。从γ珠蛋白基因表达到β珠蛋白基因表达的关键转换于妊娠期12周左右开始，在6月龄时完成，之后红细胞中的大部分（＞95%）血红蛋白是成人血红蛋白（HbA [α2β2]），仅含少量HbA2（α2δ2）和HbF 2。
分子发病机制
β地中海贫血是由突变引起；突变导致了单核苷酸置换，β珠蛋白基因或其直接侧翼序列内的小片段缺失或插入，或者（在极少数情况下）大片段缺失。这些突变导致β珠蛋白链和HbA生成减少。目前已发现超过350种β地中海贫血突变，而且我们为这些突变分配了严重程度指数，β+表示导致β珠蛋白链合成量相对减少的轻度突变，β0表示可导致β珠蛋白链完全缺失的重度突变。β地中海贫血的贫血程度、输血需求和临床发病率与α珠蛋白链和β珠蛋白链之间的不平衡程度密切相关。β珠蛋白链缺乏导致过量且不稳定的α珠蛋白四聚体在红系细胞中蓄积。游离α珠蛋白不稳定，可产生具有细胞毒性的活性氧和细胞沉淀物，因而影响红细胞前体细胞的成熟和生存力，导致无效的红细胞生成，以及循环系统内红细胞过早溶血2,5。因此，携带纯合子或复合杂合子重度β地中海贫血突变的患者往往有较严重的临床表现，而同时遗传α地中海贫血的患者往往病情较轻。在通常无症状的杂合子患者中，当同时遗传α珠蛋白基因（重复）时，由于游离α珠蛋白的量增加，因此可能出现显性疾病6。此外，β地中海贫血的红细胞前体细胞可解毒并耐受少量游离α珠蛋白，上述游离α珠蛋白可被分子伴侣α血红蛋白稳定蛋白（AHSP）稳定，并通过泛素-蛋白酶体系统和自噬清除5,7。AHSP表达水平的变化会影响β地中海贫血的严重程度8，而Unc-51样激酶1（可激活自噬）编码基因（Ulk1）缺失可减少红细胞前体细胞中α珠蛋白的自噬清除，导致病情加重9。出生后，人体可以更有效地合成γ珠蛋白链和HbF，这样也可以降低α珠蛋白链和β珠蛋白链之间的不平衡程度。有数个基因参与调节γ珠蛋白链应答；一些基因在β珠蛋白基因簇中编码，另一些则在不同的染色体上。检测HbF水平常见变化的全基因组关联研究发现，BCL11A（多锌指转录调节因子）是胎儿血红蛋白转换到成人血红蛋白及HbF沉默的关键调节因子10,11。BCL11A抑制HbF编码基因，目前认为其通过RNA结合蛋白LIN28B在信使RNA翻译水平受到调节 12,13。研究发现BCL11A表达情况的遗传变异和HbF持续生成可减轻β地中海贫血的临床严重程度14,15。
基因型-表型关联
在传统上，我们根据临床表现确定了三种主要的β地中海贫血表型，而且认识到某些遗传特征通常（但并非一定）与特定表型相关（图1）。β地中海贫血性状（或轻型β地中海贫血）是由β地中海贫血突变的杂合遗传引起，其特征是临界性无症状贫血合并小红细胞症和血红蛋白过少16。最近的一项研究表明，这一β地中海贫血表型患者的住院率和发病率高于健康对照，但其原因仍有待探索17。患者可能遗传完全沉默的β地中海贫血突变，不伴发任何血液学异常（β地中海贫血沉默携带者）18。如果父母都是地中海贫血突变携带者，则应就孩子患β地中海贫血的风险进行遗传咨询。
图1. β地中海贫血患者的基因型、表型和输血需求
表型严重程度的其他影响因素可能包括环境因素（如合并感染疟疾）或可降低特定并发症严重程度的多态性16。中间型β地中海贫血可能与δβ地中海贫血的缺失形式以及遗传性胎儿血红蛋白（HbF）持续存在症或显性（包涵体）β地中海贫血相关16。除贫血外，中间型β地中海贫血和重型β地中海贫血的临床表现可能还包括黄疸、生长迟缓、脾大，以及面部和骨骼畸形。HbE表示血红蛋白E。
纯合子或复合杂合子β地中海贫血突变患者可能患重型或中间型β地中海贫血16。重型β地中海贫血患者一般发病早，且表现为重度贫血和症状，而中间型β地中海贫血患者往往发病晚，且表现为轻度至中度贫血和症状2,16。β地中海贫血突变的严重程度、同时遗传α地中海贫血的情况，以及遗传的维持或增加HbF生成量的能力是β地中海贫血表现为中间型还是重型表型的一些决定因素。中间型β地中海贫血也可能是由于以下三种情况：第一种是与α珠蛋白链生成量增加（因为3倍或4倍α珠蛋白基因型）相关的杂合状态；第二种是显性（包涵体）β地中海贫血；第三种是δβ地中海贫血的缺失形式（涉及δ和β珠蛋白基因缺失）和遗传性胎儿血红蛋白持续存在症（HPFH）2,16,19。
血红蛋白E（HbE）是由于β珠蛋白基因单点突变产生的异常血红蛋白，其表现与β+突变相似。同时遗传这一突变与β地中海贫血突变时，患者被归类为HbE-β地中海贫血，其严重程度可从轻度或中度（类似中间型β地中海贫血）至重度（类似重型β地中海贫血）不等20。疾病严重程度也受上述基因调节因素的控制16,20。HbE-β地中海贫血患儿对低血红蛋白水平的适应能力高（归因于生命早期的红细胞生成素反应比生命后期强），这可能延迟或减少输血需求21。
重新审视疾病表型
过去十年间，一种新的表型分类法开始取代上述传统表型，目的是重点关注个体患者在整个病程中的输血需求，因为输血需求对相关病理生理特征和临床治疗有重大影响。输血依赖型β地中海贫血患者（重型β地中海贫血或重度HbE-β地中海贫血）需要终身、定期输血才能生存，而非输血依赖型β地中海贫血患者（中间型β地中海贫血或轻度至中度HbE-β地中海贫血）不需要输血，需要因特殊情况（如妊娠、手术或急性感染）偶尔输血，或者需要在一段时间内频繁输血（如为了支持儿童期快速生长或为了治疗临床并发症）（图1）16,22,23。目前，β地中海贫血患者的非输血依赖型和输血依赖型分类法已被广泛用于临床试验纳入标准和国际治疗指南。
疾病确诊
如果因体格检查、个人史和家族史以及红细胞指标（平均红细胞体积低，红细胞平均血红蛋白水平低，红细胞分布宽度正常）怀疑β地中海贫血，则可以通过血红蛋白电泳或高效液相色谱确诊疾病。可能需要通过DNA分析来确诊HbE，以及确定具体的β地中海贫血基因型22,23。
流行病学和全球分布
β地中海贫血的流行病学数据有限。根据10岁以上人群的数据，β地中海贫血携带者约占全球人口的1.5%，每年约有4万名患儿出生，其中一半属于输血依赖型24。90%以上的β地中海贫血患者生活在从非洲到南欧和中东再到东南亚这一“带”，而HbE-β地中海贫血最常见2。近期总结了来自某些地区和合作登记系统的个体数据3。在一些国家（如塞浦路斯、希腊和意大利），成功的筛查（婚前和产前）和预防项目已减少了患病人数。在其他地区，这些项目往往受到阻碍，原因包括当地公共卫生计划中的缺陷，以及限制项目执行的文化和宗教信仰3。
在欧洲和北美，患者人数及所使用医疗服务的增幅越来越明显25,26。这不仅反映出历史上人口迁移所逐渐带来的携带者，也反映出近期来自冲突地区的难民，以及儿童收养率的增加3,27,28。总之，地中海贫血的全球负担正在增加，因为其中许多移民未被筛查项目所覆盖，而且患者有时无充分的治疗机会。
临床意义
要理解β地中海贫血的相关并发症，不仅必须熟悉基础病理生理学，还必须考虑常规治疗（如脾切除术、输血和铁螯合）对病理生理学的影响（图2）。这些治疗已成为患者临床特征的一部分，使用或不使用这些治疗决定了病程中可能观察到哪些并发症。
图2. β地中海贫血的病理生理和临床表现
圈中数字和字母将并发症与有因果关系的危险因素建立关联。
无效的红细胞生成和外周溶血可导致慢性贫血状态，进而引起生长和发育迟缓、典型的贫血相关症状（如疲劳）、腿部溃疡，并可促发青少年和青年器官衰竭1,29。此外，也有贫血对心理健康产生独立影响的报道30。
无效的红细胞生成可导致骨髓扩张及相关的骨改变、疼痛和畸形，进而导致β地中海贫血的典型特征（如颅面突出）。可造血的代偿性髓外部位也被激活，包括脾和肝（肝脾大），以及体内其他组织，它们可生长成髓外造血假瘤；如果假瘤出现在椎管旁或胸部等部位，它们可造成严重压迫，可能需要紧急治疗1,29。
β地中海贫血的外周溶血导致红细胞在其表面表达促血栓标志物，进而导致高凝状态，而血小板活化、微颗粒和其他凝血异常又进一步促进高凝状态31。在临床上，这些疾病可表现为静脉和动脉血栓形成、肺动脉高压和脑血管事件，包括随年龄增长而增加的无症状梗死32-34。
虽然这些并发症的发病率和患病率估计值来自小规模单中心研究，但显而易见，在非输血依赖型β地中海贫血患者中，并发症发生率高于输血依赖型β地中海贫血患者（或接受输血的非输血依赖型β地中海贫血患者），原因是输血可改善贫血和无效的红细胞生成23,33。然而，如果输血延误或输血情况不佳，这些并发症仍可见于输血依赖型β地中海贫血患者（特别是有重度贫血的患者）。在一项对非输血依赖型β地中海贫血患者进行的研究中，当血红蛋白水平＜10 g/dL时，贫血严重程度（血红蛋白水平每降低1 g/dL）与并发症风险相关；血红蛋白水平较高时（见于1/3的患者），未发现并发症35。虽然脾切除术可提高血红蛋白水平，但它逆转了脾清除体内病理性红细胞的作用，因此接受脾切除术的患者发病率（特别是血管疾病）增加32,33。
铁超负荷仍然是β地中海贫血中最重要的临床考虑因素之一。传统上，铁负荷通过分析血清铁蛋白水平的方式测定，但磁共振成像（MRI）的发展使我们能够定量分析靶器官中的铁浓度，从而调整治疗。MRI技术目前被用于测定心肌铁浓度（通过T2*加权MRI）和肝脏铁浓度（通过T2或T2*加权MRI；T2和T2*表示弛豫时间）；肝脏铁浓度也是全身铁含量的替代指标36。T2加权和T2*加权图像之间的差异取决于扫描仪形成回波的方式。对于梯度回波，应测定T2*，而如果通过射频脉冲形成回波（自旋回波），应测定T2。报告时，T2和T2*以ms为单位（或者报告它们的倒数R2和R2*[单位为Hz]），并利用验证过的校准曲线（对照活检样本中测定的铁浓度），将上述数值转换为mg铁/g干重。这些技术在国际上是可复制的，但需要专门的技术和校准才能正确应用和解读37-39。
在输血依赖型β地中海贫血患者中，输血过程中摄入的铁使血清转铁蛋白容量饱和，因而出现未与转铁蛋白结合的铁，后者易在身体组织（通常为肝脏，其次为心脏和内分泌器官）内蓄积，对重要器官造成损害40。重复测定表明，血清铁蛋白水平＞2,500 ng/mL与心脏病和死亡风险增加相关41，而血清铁蛋白水平＜1,000 ng/mL与生存期延长相关42。肝脏铁浓度＞7 mg/g与肝脏疾病风险增加相关，浓度＞15 mg/g与心脏病风险增加相关22。心肌铁的T2*加权MRI测定值＜20 ms与心律失常相关，测定值＜10 ms与心力衰竭或死亡相关43,44。1967年发明铁螯合治疗以来，输血依赖型β地中海贫血患者因心脏铁超负荷而死亡的风险已降低；21世纪初发明口服螯合剂和先进影像学技术之后，上述风险进一步降低。例如，在塞浦路斯，与1980—1999年时间段相比，在2000—2018年时间段，生存至30岁的概率增加了8%。英国和希腊的登记系统也报告了类似趋势。而在一些资源匮乏的国家，患者生存率仍然较低，尤其是所接受的输血和铁螯合治疗不足的患者，该人群只有不到一半活过30岁3。
虽然传统上认为非输血依赖型β地中海贫血患者如果不接受输血，则不会出现铁超负荷，但研究发现在此类患者中，无效的红细胞生成和原发性铁超负荷之间呈双向关系45。无效的红细胞生成和缺氧导致肝脏激素铁调素生成减少，进而导致肠道吸收的铁增加，以及网状内皮系统中的巨噬细胞释放铁。erythroferrone（红细胞生成素受体-Janus激酶2-信号转导及转录激活蛋白5［EPOR-JAK2-STAT5］通路激活后，成红细胞分泌的一种激素）是这一过程的主要红系调节因子，因此它成为药物研发中一个关注的靶点。与缺氧诱导的铁调素抑制相关的另外一个因子是血小板源性生长因子BB（PDGF-BB）。生长分化因子15（GDF15）和扭转原肠胚形成同源蛋白1（TWSG1）也曾被认为是铁调素的潜在红系调节因子，但后来它们的作用受到了质疑45。铁调素受抑制的最终结果（铁缓慢但持续蓄积，优先储存在肝脏内[心脏内明显无铁储存]）已得到研究证实；研究表明非输血依赖型β地中海贫血患者达到有临床意义的肝脏铁浓度，但血清铁蛋白水平低于具有相同肝脏铁浓度的输血依赖型β地中海贫血患者。观察性研究已证实在非输血依赖型β地中海贫血患者中，铁超负荷（肝脏铁浓度＞5 mg/g，并且血清铁蛋白水平＞800 ng/mL）与数种并发症（包括肝纤维化和肝癌、蛋白尿和肾衰竭，以及内分泌疾病和骨病）存在关联23,46。血管疾病也可由铁引起的内皮损伤导致，之后又进一步促进高凝状态23,46。
高龄仍然是β地中海贫血相关并发症的最重要危险因素之一47,48。上述许多临床并发症（如血管疾病和肝脏疾病）会在数年内发生。除肝癌之外，在β地中海贫血老年患者中已有血液恶性肿瘤和其他实体癌的报道，它们被归因于骨髓内的慢性应激和铁超负荷48。此外，随着这些患者生存期的延长，还可能出现其他并发症，如心脏病、糖尿病、肾脏疾病以及与非地中海贫血人群中的危险因素相关的癌症。年龄增长也揭示出一些与婚姻、工作和社会融合相关的社会和心理挑战48。此外，由于疾病负担和需要长期治疗，β地中海贫血患者的生活质量可能严重受损，而且提出更高医疗需求的精神疾病并不罕见49。
治疗
β地中海贫血的现有治疗方案见图3，各种并发症的监测和治疗方法见表122,23,29,48。β地中海贫血已经有国际和各地治疗指南，但主要是基于专家意见；只有少数建议是基于随机临床试验的结果。除了下文讨论的治疗方案之外，所有患者都应接受促进健康和支持造血所需的适当维生素和其他补充剂，并且我们应考虑为其提供社会心理支持。在特殊情况（包括妊娠）下采取治疗时的考虑因素已有其他论文总结过22,23,48,50。
图3. β地中海贫血的治疗方案
图A显示了输血依赖型β地中海贫血（TDT）患者的治疗方案。T2加权（自旋回波）MRI用于测定肝脏铁浓度（LIC），而T2*加权（梯度回波）MRI可用于测定LIC和心肌铁浓度；测定结果以ms为单位，可以换算成每克干重的毫克铁含量。图B显示了非输血依赖型β地中海贫血（TDT）患者的治疗方案。除上述治疗方案外，对于需要但无法接受输血和铁螯合治疗的患者，或者有临床症状的脾大或脾功能亢进患者，可考虑行脾切除术。脾切除术已越来越过时，因为感染风险和并发症发生率（特别是血管疾病）增加。小规模非随机临床试验的数据表明，羟基脲可改善贫血并减少输血需求，但效果往往较小或不持久。少数观察性研究表明，接受羟基脲治疗的NTDT患者的并发症（如下肢溃疡、髓外造血假瘤、肺动脉高压和内分泌疾病）发生率低。这些观察结果大多出现在具有特定多态性（如XmnI）的患者亚组中23。在TDT患者中，去铁胺（DFO）剂量（皮下给药）为每日30～60 mg/kg体重（持续8～12小时），每周给药5～7日。常见不良事件包括眼部和听觉症状、骨骼生长迟缓、局部反应和过敏。去铁酮（DFP）剂量（口服给药，每日3次）为每日75～100 mg/kg。常见不良事件包括胃肠道症状、关节痛、粒细胞减少和中性粒细胞减少。地拉罗司（DFX）剂量（口服给药，每日1次）剂量为每日20～40 mg/kg（分散片[DT]）或每日14～28 mg/kg（薄膜衣片[FCT]）。常见不良事件包括胃肠道症状、肌酐水平升高和肝酶水平升高。在NTDT患者中，如果血清铁蛋白水平＞300 ng/mL但＜800 ng/mL，并且无法测定LIC，则在其他临床或实验室指标表明铁超负荷（IOL）时，仍可考虑螯合治疗22。在对NTDT患者进行的研究中，DFX（DT）剂量高达每日30 mg/kg，未见其他安全性问题23。E.U.表示欧盟，U.S.表示美国。
表1. β地中海贫血患者各种并发症的监测、治疗或预防*
* 表中列出的信息来自以下作者的论文：Cappellini等22、Taher等23、Taher等29、Taher和Cappellini 48、Carlberg等50。ACE表示血管紧张素转换酶，ALT表示丙氨酸转氨酶，AST表示天冬氨酸转氨酶，BMD表示骨密度，DAA表示直接作用的抗病毒药，DFO表示去铁胺，DFP表示去铁酮，DFX表示地拉罗司，ECG表示心电图，GFR表示肾小球滤过率，HAV表示甲型肝炎病毒，Hb表示血红蛋白，HBV表示乙型肝炎病毒，HCC表示肝细胞癌，HCV表示丙型肝炎病毒，HIV表示人类免疫缺陷性病毒，HU表示羟基脲，ICT表示铁螯合治疗，LMWH表示低分子量肝素，LVEF表示左心室射血分数，NTDT表示非输血依赖型β地中海贫血，RHC表示右心导管插入术，TDT表示输血依赖型β地中海贫血，TRV表示三尖瓣反流速度，ULN表示正常值上限。
† 这些代表常用的常规或特别筛查指标。遵循当地标准确诊疾病。
‡ 治疗贫血和铁超负荷可能有助于预防大多数并发症。
§ 内分泌指标包括促甲状腺激素、钙、磷酸盐、维生素D和甲状旁腺激素（根据需要），黄体生成素、卵泡刺激素、睾酮、雌二醇、促性腺激素释放激素（根据需要，针对性发育异常的病例），空腹血糖和口服葡萄糖耐量试验（根据需要）。
输血和铁螯合
对输血依赖型患者定期输血，使输血前血红蛋白水平达到9～10.5 g/dL（心脏病患者为11～12 g/dL）的目标。虽然输血规范存在地区差异51，但在大多数国家，供者血液筛查和准备工作的进展已降低了同种异体免疫和血源性感染的发生率22。
输血依赖型患者应根据血清铁蛋白测定值以及肝脏和心肌MRI结果监测铁超负荷情况，并在输血10个单位红细胞后不久，或者血清铁蛋白水平≥1,000 ng/mL时给予铁螯合治疗。目前有三种用于治疗铁超负荷的铁螯合剂（单独使用或联合使用）：皮下给药的去铁胺，以及口服给药的去铁酮和地拉罗司（分散片和薄膜衣片）。去铁胺和地拉罗司已被批准用于治疗2岁以上的患者，而去铁酮已被批准作为6岁以上患者的二线治疗22，不过近期有一项随机试验证明了去铁酮对更小年龄患者的疗效和安全性52。关于这三种螯合剂的充足数据表明，单药或联合治疗（去铁胺和去铁酮）均可降低全身、肝脏和心肌铁负荷，但两种口服螯合剂之间的直接比较数据有限53-58。铁超负荷的减轻幅度因器官和药物而异，而逆转心脏铁沉着可能需要大剂量。口服螯合剂在依从性方面优于去铁胺，此外与分散片相比，地拉罗司新型薄膜衣片与患者报告的结局改善相关22,59。除上述考虑因素之外，选择铁螯合剂时应依据当地指南、临床判断和患者的铁超负荷情况。治疗的成功取决于根据持续的铁摄入量调整剂量、监测、关注依从性，以及处置不良事件。对于已经有心脏功能障碍的患者，去铁胺持续非消化道给药仍是首选，此外也有去铁胺联用去铁酮有益的数据22。
血红蛋白水平＜10 g/dL的非输血依赖型β地中海贫血患者发生并发症的风险增加35。由于存在发生继发性铁超负荷的风险，不建议对此类患者终身定期输血。我们正在等待针对该患者人群贫血的新疗法（见下文）研究的数据。所有非输血依赖型β地中海贫血患者均应从10岁（此时开始出现铁相关并发症）开始接受铁超负荷情况监测（根据血清铁蛋白或肝脏铁测定值）。对于血清铁蛋白水平≥800 ng/mL或者肝脏铁浓度≥5 mg/g的患者，建议给予铁螯合治疗，铁蛋白和肝脏铁浓度目标分别为≤300 ng/mL和≤3 mg/g 23。虽然已经有去铁胺和去铁酮的研究数据60，但地拉罗司是唯一一种根据随机、2期试验（该试验表明，在2年治疗期间，地拉罗司显著降低了血清铁蛋白和肝脏铁浓度）数据，被专门批准用于这一人群的铁螯合剂61。
luspatercept疗法
luspatercept（ACE-536）是美国和欧洲最近批准的用于治疗成人输血依赖型β地中海贫血的药物。它是一种重组融合蛋白，由与人IgG1的Fc结构域融合的人激活素受体IIB型的修饰细胞外结构域构成。这些结构域结合后可选择转化生长因子β超家族配体，阻断SMAD2/3信号通路，并促进红细胞成熟62-64。根据一项2期研究中令人鼓舞的数据65，近期一项3期、双盲试验（BELIEVE）纳入了输血依赖型β地中海贫血成人患者，并将其随机分配接受每3周1次，每次1.00～1.25 mg/kg体重的luspatercept皮下给药（224例患者）或安慰剂治疗（112例患者），结果表明，在固定的12周期间，luspatercept使输血负担降低了至少33%（luspatercept组21.4% vs.安慰剂组4.5%）66。本试验还观察到血清铁蛋白水平平行降低，而肝脏或心肌铁浓度未发生有临床意义的变化。luspatercept组的不良事件（包括一过性骨痛、关节痛、眩晕、高血压和高尿酸血症）发生率高于安慰剂组。在接受luspatercept治疗的患者中，血栓形成的发生率较高。虽然这些血栓形成事件主要发生于有已知危险因素的患者，但我们仍建议监测患者的血栓形成症状和体征。luspatercept现已逐渐纳入输血依赖型β地中海贫血的治疗方案中。我们仍在等待长期用药和儿童用药数据。
造血干细胞移植
据报道，在风险特性良好、有相合同胞供者的输血依赖型β地中海贫血儿童患者中，造血干细胞移植（HSCT）后的无病生存率超过90%。随着移植方案和相关并发症治疗方法的改进，我们也可以将相合的非亲缘关系供者、单倍体相合的亲缘关系供者及脐带血作为干细胞来源。各地区的结局发生率不同，只有具备专长的医疗中心可以考虑这些方法67,68。
基因疗法
基因疗法是基于以下原理，从β地中海贫血患者分离造血干细胞，用病毒转导造血干细胞，将外源性类β珠蛋白转基因引入，使该基因表达，从而纠正有缺陷的β珠蛋白链生成过程。第一种此类基因疗法betibeglogene autotemcel（lentiglobin BB305）已在欧洲获得附条件上市许可，用于治疗≥12岁、有非β0/β0基因型、适合接受移植但无相合同胞供者的输血依赖型β地中海贫血患者。betibeglogene autotemcel获得批准是基于两项1～2期研究的数据，在这些研究中，22例患者回输了体外转导lentiglobin BB305载体的细胞，lentiglobin BB305载体编码发生T87Q氨基酸置换的HbA，即一种可抵抗镰状变形的血红蛋白变异体69。22例患者中的15例（13例非β0/β0基因型患者中的12例和9例β0/β0基因型患者中的3例）接受基因治疗后不再输血，其余患者每年的红细胞输血量和输血次数比基因治疗前少。与治疗有关的不良事件一般是与自体HSCT相关的不良事件。
我们正在等待对β0/β0或非β0/β0输血依赖型β地中海贫血儿童和成人患者进行的两项3期试验（在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02906202和 NCT03207009）的最终数据。目前还有其他几种载体和基因疗法进行过评估。一项1～2期试验纳入了有β0或重度β+突变的输血依赖型β地中海贫血患者，该试验向造血干细胞转导了表达β珠蛋白（GLOBE）的慢病毒载体，将其进行骨内给药后，降低了3例成人患者的输血需求，而评估的4名患儿中有3名完全摆脱输血70。
当前的临床研发
不同于基因疗法，近期研发的方法是直接纠正遗传突变，或者破坏基因组中的特定DNA序列（基因组编辑）。两种工程核酸酶（锌指核酸酶[ZFN]和与Cas9核酸酶连接的成簇规律间隔短回文重复序列[CRISPR-Cas9]）正在输血依赖型患者中进行评估71,72。自体CD34+细胞被动员、收集和编辑，用于破坏BCL11A的红系特异性增强子区域，增加HbF生成量。改制品在完成清髓性预处理后被输入患者体内。两项进行中的临床试验正在评估接受制品CTX001（CRISPR-Cas9）或ST-400（ZFN）治疗的输血依赖型β地中海贫血患者的输血需求（表2）。
表2. 正在进行中的β地中海贫血新疗法临床评估*
* 数据来自以下作者的论文：Suragani等62、Suragani等63、Piga等65、Psatha等71、Antoniani等72、Guo等73、Manolova等74、Matte等75。上表并未涵盖所有正在研究中的药物，而是列出了临床试验中正在研究的β地中海贫血的关键治疗药物。AE表示不良事件，CRISPR表示成簇规律间隔短回文重复序列，G-CSF表示粒细胞集落刺激因子，HbF表示胎儿血红蛋白，HSCT表示造血干细胞移植，HSPC表示造血干细胞和祖细胞，LIC表示肝脏铁浓度，MIC表示心肌铁浓度，mRNA表示信使RNA，SF表示血清铁蛋白，TGF-β表示表示转化生长因子β，TMPRSS6表示跨膜丝氨酸蛋白酶6，TSAT表示转铁蛋白饱和度，ZFN表示锌指核酸酶。
† 纳入的患者人数是来自ClinicalTrials.gov网站（截至2020年11月5日的数据）。
一项纳入非输血依赖型β地中海贫血成人患者的试验（BEYOND）正在评估luspatercept对血红蛋白水平的影响。目前还在这一患者人群中评估数种其他药物的类似效应。不论这些药物直接靶向铁失调（VIT-2763和TMPRSS6-LRx）73,74还是靶向无效的红细胞生成（mitapivat[AG-348]）75，我们期望的效果都是减轻贫血和预防原发性铁超负荷（这两种并发症之间有双向关系）。为了完全控制或逆转非输血依赖型β地中海贫血的基础病程，我们可能需要将这些药物联用，或者将其中一种或多种与铁螯合剂联用（表2）。
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