Cell Metab观点：肥胖症的发病原因——碳水化合物-胰岛素模型or能量平衡模型？

近年来，肥胖症发病率上升问题备受科学界和医学界的关注。尽管该方面的研究已取得一些进展，但是导致发病率上升的原因尚未完全阐明。在这种背景下，两种相互冲突的肥胖症模型：碳水化合物-胰岛素模型（carbohydrate-insulin model，CIM）和能量平衡模型（energy balance model，EBM）被人们分别提出并用来解释肥胖症的病因【1,2】。

2023年4月21日，哈佛医学院的Jeffrey S. Flier教授在Cell Metabolism发表了观点类文章Moderating “the great debate”: The carbohydrate-insulin vs. the energy balance models of obesity，作者中立地探讨了两种模型对于探究肥胖症原因的贡献以及它们各自的局限性，虽然CIM和EBM都提供了有用的见解，但都未能完成肥胖症研究的核心目标——完全解释人类肥胖症发病率上升的原因。作者认为肥胖症发病率上升机制的研究最终须结合遗传学、生理学和环境影响，而且很可能是多种不同的肥胖机制共同作用的结果。

CIM模型提出，碳水化合物摄入量的增加导致或至少极大地促进了肥胖症的普遍增加。CIM方式通过一系列连续的生理作用（图1）促进肥胖症【1, 2】，包括：（1）摄入快速消化的碳水化合物后，血糖水平提升；（2）刺激高胰岛素血症；（3）促进脂肪组织中能量的储存并抑制能量的释放；（4）餐后晚期，血液中缺乏能量底物（葡萄糖、游离脂肪酸和酮体减少）；（5）中枢神经系统（CNS）感知血液或其他组织中能量匮乏，刺激食欲并可能降低能量消耗。最终，通过一系列的生理作用导致“正能量平衡”，引发肥胖症。

CIM模型认为，过度的脂肪储存是过度进食和肥胖的上游因素，脂肪合成的增强导致了过度的脂肪储存，引起循环中能量的缺乏，从而刺激食欲。然而，它还没有为整个人群肥胖增加提供足够的解释，仍然存在许多方面需要深入研究，包括：（1）高碳水化合物饮食与各类人群中肥胖症患病率上升之间的相关性；（2）低碳水化合物饮食尚未被证明能有效地治疗肥胖症；（3）肥胖个体在逐渐肥胖的各个阶段是否表现出血液或其他方面地能量缺乏，从而促使过度进食；（4）高胰岛素分泌个体是否特别容易受到膳食碳水化合物的不良代谢影响。

CIM模型可能解释了一部分人群肥胖症的发病机制，特别适用于解释高胰岛素血症群体诱发肥胖的病因。然而肥胖症的发病机制可能更为异质化，所以需要其他的机制/模型更加广泛的阐明肥胖症患病率上升的原因。

因此有研究人员提出了EBM模型【3】，该模型认为大脑中的稳态控制中心整合了来自外周组织的信号，通过复杂的内分泌、代谢和神经系统信号控制食物摄入和能量消耗，从而导致能量净存储。瘦素、神经信号和肠道激素等外周反馈信号对CNS的稳态控制施加作用。然而，随着近几十年食品环境的变化，一个或多个外部因素（例如廉价的、高度加工的高脂肪和/或高糖的、但低蛋白质和纤维的食物）干扰了稳态的能量平衡，导致肥胖症的发生（图1）。

虽然EBM模型提供了一个相对宽泛的见解，但是目前的EBM模型并没有解释为何外部因素仅在一些人而不是所有人中促进肥胖症。作者认为EBM模型的进一步发展需要阐明导致肥胖症的外部因素，解释特定因素的改变是如何控制食物摄入的大脑回路，以及为什么有些人比其他人更容易患肥胖症。

图1 CIM模型与EBM模型

总的来说，作者认为尽管两种模型都提供了有用的见解，但我们仍然没有充分理解肥胖症近年来不断上升的原因，无论是在生理学还是分子层面上。同时作者认为关于两种模型的讨论已经超出了科学讨论的范畴，与其在模型上争论不休，不如将注意力集中到特定的患者群体建立具体的机制性见解，并在此基础上建立安全有效的干预和治疗措施。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.020

参考文献

1. Ludwig, D.S., Apovian, C.M., Aronne, L.J., Astrup, A., Cantley, L.C., Ebbeling, C.B., Heymsfield, S.B., Johnson, J.D., King, J.C., Krauss, R.M., et al.(2022). Competing paradigms of obesity pathogenesis: energy balance versus carbohydrate-insulin models. Eur. J. Clin. Nutr. 76, 1209-1221.

2. Ludwig, D.S., Aronne, L.J., Astrup, A., de Cabo, R., Cantley, L.C., Friedman, M.I., Heymsfield, S.B., Johnson, J.D., King, J.C., Krauss, R.M., et al. (2021). The carbohydrate-insulin model: a physiological perspective on the obesity pandemic. Am. J. Clin. Nutr. 114, 1873–1885.

3. Hall, K.D., Farooqi, I.S., Friedman, J.M., Klein, S., Loos, R.J.F., Mangelsdorf, D.J., O’rahilly, S., Ravussin, E., Redman, L.M., Ryan, D.H., et al. (2022). The energy balance model of obesity: beyond calories in, calories out. Am. J. Clin. Nutr. 115, 1243–1254.