全球约13亿成年人患有高血压，而且其患病率在近20年间翻了一番。高血压显著增加心脑血管疾病风险，是全球过早死亡的主要原因。良好的血压控制可以显著降低死亡和心血管事件风险，收缩压每降低10 mm Hg，全因死亡率可降低13%，而且主要心血管事件（20%）、冠心病（17%）、卒中（27%）和心力衰竭（28%）风险均显著下降。
但由于用药方案复杂、不良反应等导致患者依从性较差，并且现有降压药物不能完全抑制机体升压机制等原因，据估计仅有约五分之一的高血压患者能够实现充分的血压控制。开发高效、依从性更好的新型疗法有助于解决这一难题。
2023年7月20日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表靶向血管紧张素原的小干扰RNA（siRNA）治疗高血压的1期试验结果，其不仅显示这种新方法是安全的，而且提示仅注射一次便可维持长达半年的长期降压效果。
《NEJM医学前沿》特邀同济大学附属第十人民医院心内科张毅副教授点评本项研究。我们将于明日在《NEJM医学前沿》官网发布全文翻译。
张毅
同济大学附属第十人民医院心内科
我们正在经历一个伟大的时代！一个世纪多以来，几代医学先驱通过不断探索与努力，研发了各种化学药品，作用于不同靶点，治疗各种疾病，由此构建了近现代药学的基础。目前，在心血管疾病等很多慢病治疗领域，我们越来越多地使用蛋白质单抗或多肽等生物制剂，比如明星药GLP-1a（司美格鲁肽等）和PCSK9i（依洛尤单抗）。同时，我们正在和即将在降脂和降压领域使用到核酸类药物，主要包括小干扰RNA药物（siRNA）和反义核苷酸药物（ASO），例如降脂领域的inclisiran（siRNA）和pelacarsen（ASO）。如果说一个多世纪以来我们所研发的各种化学药物是人类抵御疾病时的冷兵器，那么现在正流行的蛋白质单抗/多肽类药物就像是轻骑兵，它们往往支持每1~2周皮下注射给药，效果强劲而稳定。未来 ，核酸药物（siRNA或ASO）超越了蛋白干预水平，而是直接作用于目标基因的翻译层面，就像摆脱冷兵器而进入火器时代，一次给药效果大多可以维持半年。在降压领域，我们正在面临这种变革。火器时代降压药物的效果如何？7月20日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的降压新药zilebesiran的1期临床试验给出了初步答案[1]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是高血压发生发展的关键机制之一。其中，血管紧张素原是血管紧张素的唯一前体。zilebesiran是一种与N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配体共价结合的、经过多种化学修饰的siRNA，以皮下注射方式给药。GalNAc能与肝细胞表面特异表达的脱唾液酸糖蛋白受体以高亲和力结合，从而实现精准的肝细胞递送，而化学修饰技术让zilebesiran得以在肝细胞内稳定存在。zilebesiran通过反义结合肝细胞内血管紧张素原mRNA而抑制其翻译，长期抑制肝细胞来源的血管紧张素原合成，从而实现长期稳定降压。同时，由于其肝细胞特异性，zilebesiran不影响肾脏及其他组织的血管紧张素原合成。在这项1期临床试验中，受试者分为四个队列（本文公布了A、B与E队列的结果），入组了停药2周后诊室收缩压在130~165 mm Hg（A部分与B部分）或收缩压在135~165 mm Hg（E部分）且24小时动态平均收缩压在130 mm Hg以上的18~65岁高血压患者。排除标准主要包括既往有继发性高血压病史、体位性低血压、糖尿病或既往发生心血管事件的患者。在A部分中，高血压患者按2:1的比例被随机分配接受单次皮下递增剂量的zilebesiran（10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400 mg或800 mg）或安慰剂，并随访24周。在B部分中，研究者评估了在低盐或高盐饮食条件下，给药量800 mg对血压的影响。在E部分中，研究者还评估了zilebesiran 800 mg与厄贝沙坦300 mg联合用药的效果。研究终点包括安全性（主要终点）、药代动力学和药效学特征（次要终点），以及通过24小时动态血压测量的收缩压和舒张压相对基线的变化（探索性终点）。研究结果显示，在107名入组的高血压患者中，有5名患者出现了轻微、短暂的注射部位反应。没有患者发生低血压、高钾血症或肾功能恶化的事件。在A部分研究中，接受 zilebesiran治疗患者的血清血管紧张素原水平与给药剂量呈显著的负相关（第8周时r=−0.56；95% CI，−0.69~−0.39）。100 mg及以上剂量的zilebesiran从第3周开始可将血清血管紧张素原水平降低90%以上，并维持至第12周。而200 mg以上的zilebesiran与收缩压降低显著相关。第8周时，收缩压降幅达到10 mm Hg以上，舒张压降幅达到5 mm Hg以上。这些降压效果在整个昼夜周期中保持一致，并持续至24周。zilebesiran 800 mg在第24周时使收缩压降低22.5 mm Hg，舒张压降低10.8 mm Hg。图1. 在A部分中，单次给药后血清血管紧张素原水平相对于基线的变化图2. 在A部分中，zilebesiran单次给药后收缩压和舒张压的降低情况
在B部分研究中，低盐饮食组接受zilebesiran 800 mg治疗后，降压幅度更大，在更换为高盐饮食后，血压恢复至基线水平。在E部分研究中，对于第6周时收缩压仍高于120 mm Hg的血压控制欠佳患者，zilebesiran 800 mg联合厄贝沙坦可以实现更显著的降压效果。这一款划时代的siRNA降压药物，将降压治疗带入了火器时代，也就是基因干预治疗时代。每半年一针的皮下注射可以实现15 mm Hg以上的24小时动态收缩压的下降，7 mm Hg以上的24小时动态舒张压的下降。然而，我们要清晰地意识到，作为火器时代降压药物研发尝试的第一步，本研究也让我们看到尚需进一步证明的问题或披露的信息。笔者有以下三点思考：1. 本次研究数据提示zilebesiran 治疗3周内血清血管紧张素原逐渐降低90%以上，但只显示了治疗6周时的降压幅度，在800 mg剂量组收缩压降低了16.6 mm Hg。笔者非常好奇该药在第1~2周的降压幅度。该药是否存在起效缓慢的问题？2. 血管紧张素原作为RAAS系统的上游，其长期抑制是否带来下游血管紧张素的激活和醛固酮逃逸？如果存在上述机制，zilebesiran+ACEi/ARB是否可行？3. 本研究作为1期临床试验选取了高血压1~2级中年人群，并排除了糖尿病患者，未来在多系统疾病和老年患者中的疗效和安全性如何，也需要进一步验证。所幸，作者在文章的结尾也预告了两项正在进行的关于zilebesiran的2期临床试验，KARDIA-1（NCT04936035）和KARDIA-2（NCT05103332）。这些研究可能会给予我们上述问题的答案。无论如何，这篇正式发表在NEJM的zilebesiran 1期临床试验结果必将成为高血压治疗领域里程碑式的发现，也会深刻影响未来高血压管理和治疗。过去10年，我们见证了很多疾病治疗从传统的小分子化学药向大分子单抗/多肽的转变；未来10年，我们即将见证越来越多的基因干预治疗的临床应用。我想说：未来，正朝我们扑面而来！参考文献
1. Desai AS, Webb DJ, Taubel J. Zilebesiran, an RNA interference therapeutic agent for hypertension. N Engl J Med 2023;389:228-38.
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