Nature背靠背 | 肥大细胞新功能：感知抗原并促使生物做出抗原回避行为

肥大细胞因其在IgE介导的过敏反应中的作用而被人们熟知，这一作用最初被认为是针对寄生虫的免疫途径过度反应的结果，与这种观点相反，有人提出急性过敏反应，如打喷嚏、咳嗽、呕吐和腹泻，可能是为了快速排出毒素和过敏原，且这些症状的出现将有助于在未来规避过敏原和毒素【1】，代表了一种有效的防御策略，但人们对于这种行为适应中的细胞和分子基础，尤其是肥大细胞在其中的作用还了解甚少。

2023年7月12日，来自德国癌症研究中心的Hans-Reimer Rodewald团队在Nature杂志上发表了一篇题为Mast cells link immune sensing to antigen-avoidance behaviour 的文章，他们发现小鼠胃肠粘膜内的肥大细胞会对摄入的抗原做出反应，即在行为不受干扰的条件下，当给予有或没有抗原的水时，携带肥大细胞而非肥大细胞缺陷的小鼠会避免摄取抗原，表明肥大细胞在发出回避行为的信号方面起着重要的保护作用，可以防止或减少免疫系统和抗原之间反复对抗所引起的炎症。肥大细胞在动物进化过程中能一直保存至今，提示回避免疫可能是免疫防御的一个基本模式。

研究人员利用肥大细胞正常或缺陷的小鼠实施饮水回避试验【2, 3】。首先对她们腹腔注射OVA-明矾以诱发OVA特异性IgE抗体反应，从20天起，在笼中配备4个装纯水、4个装蛋清水（小鼠偏好此水）瓶，让小鼠自由选择。非OVA免疫小鼠，无论是否有肥大细胞，在连续的12天测试中都表现出对蛋清水的强烈偏好，相比之下，OVA免疫小鼠在5天后几乎只喝纯水，而肥大细胞缺陷的免疫小鼠则偏好蛋清水，说明肥大细胞对抗原规避行为具有关键作用。为了确认是否回避抗原对胃肠道的影响，作者让免疫后的野生型小鼠接受长达16天的回避试验或OVA灌胃试验。被迫灌胃的小鼠出现腹泻，胃肠道内中性粒细胞百分比增加，血清IL-4/6水平升高，对胃肠道裂解组织的RNA-seq分析显示广泛的免疫激活和炎症反应，但回避组则未出现上述特征。

图1. 肥大细胞对2型免疫小鼠的抗原回避行为至关重要。

为了确认从口腔到胃肠道沿途的OVA反应性肥大细胞，作者免疫了Nr4a1-GFP报告小鼠以在体内追踪由FcεRI激活的肥大细胞。在OVA免疫的Nr4a1-GFP小鼠喝下25%的OVA水三小时后，作者分离出细胞悬液，用流式细胞仪分析肥大细胞的活化情况。来自口腔（牙龈和舌头）的肥大细胞仍然是GFP阴性的，而胃和小肠肥大细胞显示出明显的信号报告表达，食道和结肠几乎没有检测到肥大细胞。这些结果表明，口服抗原暴露能迅速激活组织内的胃和小肠肥大细胞。

粘膜抗原接触后，肥大细胞被激活，从其颗粒中释放新合成的脂质介质（如白三烯、前列腺素）等以激活感觉神经元，作者利用MK-886抑制白三烯的产生以测试其对OVA回避的贡献。于是他们对免疫小鼠在回避试验前1小时给予MK-886，在最初的24小时内，抑制剂组减少了回避行为，提示白三烯可能至少参与了最初的抗原规避行为。一些免疫小鼠的快速回避反应（29%的野生型小鼠在第一天内，有些甚至在第一次舔食后立即出现）可能是由于血液循环中快速作用的体液因子或从肥大细胞到神经元的直接信号。为了证明这点，作者通过对免疫小鼠进行膈下迷走神经切断，评估了通过迷走神经元的回避信号，此外，还测试了树脂毒素（RTX）介导的表达Trpv1的外源性迷走神经元和背根神经节感觉神经元的耗尽对抗原回避的影响。然而，这些实验都没有发现传递回避信号的神经元路线的证据。总的来说，这项工作揭示了肥大细胞的一个新功能，即作为将抗原识别和诱导回避行为相联系的感应细胞。

与此同时，来自耶鲁大学医学院的Ruslan Medzhitov团队也在同期杂志上发表了一篇背靠背文章，题目为Immune sensing of food allergens promotes avoidance behaviour ，他们同样利用食物过敏小鼠模型，证明过敏原证明摄入过敏原会激活参与对厌恶性刺激反应的脑区（如孤束核、副核和中央杏仁核）以规避过敏原，这一回避行为需要IgE抗体和肥大细胞，以及半胱氨酸白三烯和GDF15的参与。总之，这些发现共同表明抗原回避行为作为一种防御策略，能最大限度地帮助生物体减少暴露于有毒物质（包括过敏原）的有害影响。同时，这些发现也提供了证据表明对有害刺激的免疫检测是驱动相应行为的重要感官信息来源，并支持免疫和神经系统之间双向的相互作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06188-0

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06362-4

参考文献

1. Profet, M. The function of allergy: immunological defense against toxins. Q. Rev. Biol. 66, 23–62 (1991).

2. Cara, D. C., Conde, A. A. & Vaz, N. M. Immunological induction of flavor aversion in mice. Braz. J. Med. Biol. Res. 27, 1331–1341 (1994).

3. Feyerabend, T. B. et al. Cre-mediated cell ablation contests mast cell contribution in models of antibody- and T cell-mediated autoimmunity. Immunity 35, 832–844 (2011).