《中华肝脏病杂志》：戊型肝炎的肝内外临床表现与治疗进展

引用本文

刘红杨, 赵景民. 戊型肝炎的肝内外临床表现与治疗进展 [J] . 中华肝脏病杂志, 2023, 31(5) : 471-476. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230301-00088.

摘 要

戊型肝炎病毒（HEV）是全球急性肝炎的主要病因之一，HEV感染是受关注的公共卫生问题。戊型肝炎临床表现形式多样，大部分戊型肝炎为急性普通型自限性肝炎，临床症状轻微，但在罹患基础性肝病或免疫功能低下的人群中，可发生重症化及慢性化，表现为暴发性肝炎乃至肝衰竭，不同慢性肝病背景基础上的HEV感染致肝衰竭（慢加急性肝衰竭）是值得关注的HEV感染重症化的临床表型。此外，HEV感染可呈现多系统多器官受累的肝外临床表现，主要包括格林-巴利综合征等神经系统疾病、膜性/膜性增生性肾小球肾炎等肾脏疾病、冷球蛋白血症及血小板减少症为代表的血液病等。迄今国内外尚无批准专门用于治疗戊型肝炎的抗病毒药物，鉴于多数急性戊型肝炎可自发清除，临床上无需特殊治疗，但针对重症或慢性戊型肝炎患者，利巴韦林（RBV）单药治疗或联合聚乙二醇干扰素-α治疗，取得一定的抗病毒疗效，亦有小分子化合物联合RBV抗HEV治疗尝试，但高等级循证医学证据尚显不足。研发新的高效抗HEV药物是亟待解决的临床课题；HEV感染重症化及慢性化的临床表型、预警、机制、干预及转归有待进一步研究明确。

戊型肝炎（简称：戊肝）是一种由戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）感染所致的以肝实质细胞炎性坏死为主的肠道传播性疾病，在发展中国家和发达国家均有流行和散发病例报道[1]。HEV不仅感染肝脏，在肝外器官或组织（如脑、胎盘、肾脏、小肠和脾脏等）中亦有阳性检出报道[2]。在大多数感染者中，HEV感染是一种病死率低的自限性疾病，无需临床特殊治疗[3]，青年人群的病死率为0.5%~3%[4]，然而，老年人、孕妇及慢性肝病（chronic liver disease，CLD）等基础肝病背景下感染HEV易重症化，具有较高的病死率。慢性HEV感染可发生在免疫功能低下或免疫抑制的人群中，包括实体器官移植受者（solid organ transplantation，SOT）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）和长期使用免疫抑制剂、接受恶性肿瘤放化疗患者等。此外，HEV感染相关的临床症状呈不典型性和多样性，给临床诊断与鉴别诊断带来一定程度的挑战性。本文针对戊肝临床表现及治疗方面进行评述。

一、HEV感染的临床表现

HEV感染的临床表现形式多样，从无症状或亚临床表现到肝衰竭，大多数HEV感染者症状轻微，若临床上有明显的症状，则主要为急性、自限性肝炎表现，但少数情况下也可能发展为慢性肝炎。除其他因素外，戊肝的病程在很大程度上也取决于患者的免疫状态及是否存在CLD等基础性肝病[5]。HEV感染不仅影响肝脏，还可能累及其他器官系统。

（一）急性戊型肝炎

急性HEV感染是一种自限性疾病，在免疫功能正常的患者中，通常症状缺乏或轻微，无需特殊治疗，可在4~6周内自发清除病毒，临床和肝脏生化指标恢复正常[3,6]。戊肝临床症状通常是非特异性的，类似于其他嗜肝病毒感染所致的急性肝炎，可引起厌食、恶心、呕吐、不适、嗜睡、发热、疲乏、腹痛和黄疸等症状[7,8]。

有5%~30%的HEV感染表现为急性黄疸型肝炎[9]。在出现前驱症状的1周内，会出现发热、恶心、呕吐和全身不适。丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）峰值可超过1 000 U/L，之后进入黄疸期，巩膜和全身皮肤出现黄染，暗褐色尿，血清胆红素升高，可持续14~28 d，恢复期黄疸逐渐消退[10,11]。胆汁淤积性肝炎约占急性戊肝的8%[11]，患者可出现皮肤瘙痒、疲乏无力、大便色浅、脂肪泻、尿色加深和黄疸等临床症状，黄疸可持续长达1个月以上。早期往往无不适症状，仅表现为血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）水平升高，病情进展可出现高胆红素血症。胆汁淤积长期不愈和严重肝炎患者可导致肝衰竭甚至死亡[5]。

（二）重症肝炎及肝衰竭

在部分特殊人群中，HEV感染可导致暴发性肝炎或急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）的发生，病死率较高[12,13,14]。HEV感染不良后果的主要高风险人群为孕妇、老年人、基础CLD患者。其主要临床表现为黄疸在短时间内进行性加重，并伴有转氨酶的明显升高、凝血酶原时间延长及凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）显著下降。患有戊肝的孕产妇在妊娠晚期易出现ALF和子痫、出血等产科并发症，可导致早产、流产和死胎等不良妊娠结局，感染HEV孕产妇病死率高达20%~25%[15,16,17]。

在部分罹患基础性CLD患者中，HEV感染可迅速恶化为慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）。临床上HEV感染是ACLF的促发原因之一，ACLF开始出现的症状通常类似急性黄疸型肝炎，但少数病例可进展为重症肝炎，甚至肝衰竭，其临床表现包括肝功能急性恶化、低白蛋白血症，并伴有肝功能失代偿期临床表现，如腹水、肝性脑病和/或凝血机制障碍，最终可发展为多器官衰竭和死亡[10,12,13,18]。有研究显示，CLD疾病基础上HEV感染所致ACLF，患者病死率可高达70%[12,13]。赵景民教授团队针对1组HEV感染队列（809例）进行巢式病例对照研究，发现HEV感染性肝衰竭（HEV-LF）发生率为10.75%，占其他病因引起肝衰竭病例的2.01%。进一步分析发现，胸水、呼吸道感染、血清GGT、乳酸脱氢酶和甲胎蛋白是戊肝患者发展为A（C）LF的独立危险因素；HEV-LF的28 d和90 d病死率分别为12.86%和30.36%，肾损伤和甘油三酯是28 d病死率相关的独立风险因素，ALT和国际标准化比值（INR）是90 d病死率的独立危险因素[8]。有研究显示，HEV相关ACLF合并肾衰竭、循环衰竭和呼吸衰竭发生率低于其他病因所致ACLF，如酒精、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）及隐源性因素等，HEV相关ACLF的病死率总体低于酒精及其他病因所致ACLF[19,20]。

（三）慢性戊型肝炎

慢性HEV感染是通过血清或粪便中检测到HEV RNA并持续存在时间3个月及以上来定义的[21]。在免疫功能低下的人群中，如SOT受者、HIV感染者、血液系统肿瘤患者、接受放化疗和/或免疫治疗的恶性肿瘤患者以及免疫抑制剂治疗的人群，该特殊人群通常无法在短时间内通过自身免疫清除病毒，易发生慢性感染，有发展为肝硬化的风险，慢性HEV感染的2~5年内，有大约10%的患者可发展为肝硬化[22,23,24,25,26]。大多数慢性戊肝的临床表现通常为无或轻微症状，常见的症状包括乏力，伴有轻度至中度肝功能反复异常，主要为ALT、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和GGT水平的升高[6,27]。赵景民教授团队报道了首例HEV-4致肾移植受者慢性感染的临床及病理特征，该患者为中年男性，血清抗HEV IgM抗体持续阳性4年，粪便中HEV RNA检测和/或病毒抗原检测阳性，间断性转氨酶升高。肝穿刺组织学检查显示，肝小叶内轻度活动性炎症，汇管区呈显著纤维性扩大，可见少数纤维间隔形成。患者接受利巴韦林（ribavirin，RBV）单药治疗3个月后肝功能复常，但因患者后期对RBV依从性较差，停药后病毒复发，二次肝穿刺组织学呈慢性戊肝改变[28]。同时，本团队报道了1例免疫功能健全的55岁男性因食用贝类感染HEV，肝酶异常升高，粪便中HEV RNA及抗-HEV IgM、IgG检测持续阳性2年，肝穿刺组织内HEV蛋白检测阳性，确诊为慢性戊肝。组织学显示肝细胞肿胀、气球样变和库普弗细胞增生，汇管区内较大量混合炎细胞浸润，未见明显纤维化。该患者未接受抗病毒治疗，随访1年半后，ALT、AST、GGT和ALP均保持正常[29]。最近，英国国王学院医院报道了2例感染HEV的新型冠状病毒肺炎患者，其中1例因新型冠状病毒肺炎接受托珠单抗和糖皮质激素治疗，演变为慢性HEV感染。患者接受为期12周口服RBV（400 mg，每日2次）治疗后，血清HEV RNA水平快速下降至实验室检测下限（< 50 IU/ml）[30]。此外，有研究报道1例免疫功能低下的患者在慢性HEV感染8年后发生原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），并排除了其他病因导致的CLD的存在，但HEV感染与HCC发生之间的关系尚缺乏明确的证据，HEV致HCC的机制有待阐明[31]。

（四）戊型肝炎的肝外表现

HEV感染主要为嗜肝属性，但也表现出肝外器官感染的泛嗜性，HEV感染的肝外表现越来越被临床医师所认识。有证据表明，HEV感染可导致多种肝外器官系统受累，如神经系统，肾脏，血液系统和胰腺等。

1．HEV感染相关神经系统疾病：

包括格林-巴利综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）、神经性肌萎缩症（neuralgic amyotrophy，NA）、面神经麻痹、多发性神经根病、病毒性脑膜炎、脑脊髓炎、神经性肌炎、前庭神经炎、面瘫和中风等[32]。GBS是HEV感染相关的一种外周神经脱髓鞘病变，可在HEV急性和慢性感染后发生[33]。临床上发病初始表现为厌食、不适、恶心、呕吐、黄疸和尿色加深并伴有神经系统、呼吸道或胃肠道症状以及轻度的肝功能异常[2,34]。鉴于我国内陆流行株主要为HEV-4，赵景民教授团队开展了首个大规模、多中心的HEV感染与神经系统疾病相关性的病例对照研究，纳入1 117例临床确诊为神经系统疾病的患者和1 475名健康对照者，结果显示，39.51%的神经系统疾病患者和35.63%的健康对照抗-HEV IgG阳性，并且抗-HEV IgG阳性在男性和老年人中更常见。0.54%神经系统疾病患者和0.68%健康对照人群中HEV RNA阳性，6例患者所患神经系统疾病，包括病毒性脑炎2例、缺血性脑血管病2例、周围神经病变1例和GBS 1例，除2例病毒性脑炎患者出现轻度肝脏转氨酶升高外，其余患者均缺乏明显的临床症状。研究结果表明，HEV-4感染和神经系统疾病存在一定的因果关系，建议在不明原因神经系统疾病人群中视情况进行HEV抗体和/或核酸检测[35]。NA是HEV感染的另一种HEV相关神经性肌病，临床特征以急性发作的严重肩部和手臂疼痛为主，随后出现肌无力和肌萎缩；肝酶轻度升高，胆红素水平正常，ALT正常或轻度升高，仅部分患者出现病毒血症[2]。HEV感染的其他神经系统表现仅见于个案病例报道。

2．HEV感染相关肾脏疾病：

包括膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、IgA肾病和冷球蛋白血症等。肾脏疾病也是HEV感染的重要肝外表现之一，在免疫功能低下和免疫功能正常的患者中均有发生，其中以肾小球肾炎最为常见，组织学表现为肾小球炎症及增生性病变，临床上常常出现高血压和尿液中红细胞或蛋白尿，血清肌酐水平升高。源自法国的一项回顾性研究对51例HEV感染之前、期间和之后SOT肾功能和组织学的评估发现，在HEV感染的急性期和慢性期，肾脏或肝移植受者的肾小球滤过率均显著降低，提示HEV感染与肾损伤之间可能存在某些因果关系[36]。

3．HEV感染相关血液系统疾病：

主要涉及贫血（地中海贫血、自身免疫性溶血性贫血和再生障碍性贫血）、血小板减少症、嗜血细胞综合征和未确定型单克隆球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）等。一项源自英国的研究报道显示，HEV感染者存在低血小板血症，ALT水平升高，但症状通常不严重，无需特殊治疗[37]。有报道MGUS在HEV慢性感染的患者中大多数表现为血清免疫球蛋白水平升高，发热、寒战，白细胞增多、高胆红素血症和肾功能受损[37,38,39]，偶见肾功能异常严重者需要进行透析治疗[40,41]。溶血性贫血患者通常无症状，然而，在暴露于感染、药物或化学物质后，少数患者发展为慢性溶血，可表现为发热、苍白和出血，并伴有瘀点、瘀伤和黏膜出血[42]。其他HEV感染相关的血液学疾病，如噬血细胞综合征、淋巴组织细胞增生症和单纯红细胞发育不全等见少数个案报道[43,44]。

此外，HEV感染还与其他疾病表现相关，譬如淋巴瘤、甲状腺炎和过敏性紫癜等。

二、HEV感染/戊肝的治疗

大多数急性HEV感染是自限性的，在免疫功能正常的患者中该病表现较轻，无需抗病毒治疗，临床上行支持与对症治疗即可。胆汁淤积型的戊肝可进行对症治疗，重症肝炎或肝衰竭病例可考虑选择糖皮质激素，甚至人工肝支持治疗[45]。

有关HEV感染/戊肝的抗病毒治疗，目前国内外尚未有正式批准的专门针对HEV治疗药物。当无法减少免疫抑制剂剂量和/或无法清除HEV时，可使用广谱抗病毒药物RBV单药或联合聚乙二醇干扰素α（pegylated interferon-α，Peg-IFN-α）治疗来减少免疫抑制，控制HEV复制或清除HEV感染，多数患者能获益[46,47]。在RBV单药初治3个月后达到持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）且停止治疗6个月后，血浆和粪便中未检测到HEV RNA即为治愈；复发或应答不佳者则需要额外延长疗程6个月。尽管RBV用于治疗慢性HEV感染已有数年，但目前尚无大队列多中心随机对照试验支持其安全性和有效性，并且RBV的使用受到其不良反应的限制（重度溶血性贫血、情绪障碍、睡眠障碍、神经病变和肌酐清除率降低等）。目前临床最佳治疗方案尚未予以推荐，应根据戊肝患者病情来确定疗程（如2、3、4、5或6个月）和RBV的最佳剂量（200 mg/d或600 mg/d等）。一项多中心回顾性研究评估了RBV在慢性戊肝和HEV感染的SOT中的疗效[48]，该研究共纳入59例患者（54例确认HEV-3），RBV的中位剂量为600 mg/d，中位疗程为3个月，疗程结束后，95%的患者HEV清除，78%的患者出现SVR，4例复发患者在6个月延长疗程治疗后达到SVR。另一项研究回顾性调查了30个欧洲医疗中心，评估RBV治疗255例慢性HEV-3感染SOT的抗病毒疗效[49]，结果显示81%的患者RBV初治（中位数600 mg/d，持续3个月）后达到SVR，初治未达到SVR者，90%患者通过延长疗程实现SVR。此外，根据少数队列研究结果显示，慢性HEV感染可以通过RBV、Peg-IFN-α单用或联合治疗非SOT患者，包括血液病或HIV患者，取得较好的疗效。

欧洲肝病学会（EASL）发布《戊型肝炎病毒感染临床实践指南》（2018）建议使用RBV作为HEV感染性重症肝炎及ACLF治疗的抗病毒药物，可较快清除HEV，肝酶复常[46,50]。目前，HEV感染性重症肝炎或ACLF中尚无RBV替代治疗选择，但RBV治疗重症戊肝的高等级循证医学证据尚不足。有研究报道皮质类固醇可用于减缓重症HE进展为肝衰竭的进程，但同样缺乏高级别循证医学证据支持[51]。

鉴于RBV存在潜在致畸风险，临床上RBV和Peg-IFN-α原则上禁止在孕妇中使用。针对孕妇戊肝特殊人群，目前临床上最好的选择是支持性护理，密切监测孕期有无HEV感染孕妇肝衰竭迹象，若存在重症肝炎倾向者，应积极对症支持治疗，包括人工肝支持治疗等，若无好转者或恶化者，考虑终止妊娠，必要时可考虑进行肝移植手术治疗[52]。

抗HEV治疗可有效减缓由HEV引起的肝外疾病，减轻或改善肝外症状，降低病死率[10]。除RBV外，糖皮质类固醇已被证明对肝外表现的患者有效，特别是清除HEV病毒血症后具有免疫介导的肝外表现的患者可能会从激素治疗中获益。RBV和糖皮质类激素已用于具有肝外表现的小样本队列研究，但其疗效仍需要大型、多中心队列研究予以验证[2]。

其他潜在的抗HEV药物如小分子化合物索磷布韦（sofosbuvir，SOF），作为一种NS5B聚合酶抑制剂，被美国食品药品监督管理局批准用于治疗丙型肝炎。基于其体外实验抑制HEV的高疗效，有研究尝试SOF用于RBV耐药性戊肝的替代选择。据报道SOF和RBV联合治疗可使免疫抑制患者的难治性HEV感染实现病毒清除[53]。但也有研究显示，SOF和RBV联合用于SOT和HIV感染患者，慢性HEV感染无法获得SVR[54,55,56,57]。目前正在进行的II期临床试验旨在验证SOF治疗HEV感染的确切疗效。此外，有报道锌制剂可用于RBV耐药和/或复发性HEV感染的辅助性治疗[58]。

目前，有关HEV感染抗病毒应答的机制尚未完全阐明。潘秋卫、赵景民教授团队研究发现，HEV RNA进入感染靶细胞后可诱导干扰素（IFN）产生及宿主抗病毒应答，IFN包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IFN-λ1和IFN-λ2[50]。该机制在不同的HEV毒株中具有普适性，包括HEV基因型1、3和7。进一步研究发现单链HEV RNA是诱导宿主抗病毒应答的主要诱导因素，而非依赖于病毒RNA合成和RNA复制体或复制中间体，其调控机制为通过IRF 3/7/JAK-STAT通路介导，揭示了HEV与宿主相互作用的新机制，为理解HEV感染的抗病毒应答及慢性化机制提供了基础理论支持。

三、尚待解决问题与展望

HEV感染的临床表型呈现多样性，不典型性及肝内外表现的复杂性。未来临床研究中待解决的问题包括：HEV感染的临床表型及相关的病理学基础，HEV感染慢性化及重症化的易感人群、高危因素、病理机制及防治策略，HEV感染肝外表现的临床及高敏、高特异性实验室诊断方法，肝外表现与HEV感染之间的因果联系及致病机制，慢性HEV感染的自然史及转归，不同CLD重叠HEV感染致ACLF的早期预警，临床干预及预后转归的研究等，上述问题的解决无疑对全面认识HEV感染的临床表型及诊断有所裨益。虽然RBV单用或联合长效IFN-α对30% HEV感染人群能够实现病毒清除，但总体疗效尚偏低，尤其对于重症及慢性感染者效果欠佳。因此，研发安全高效的抗HEV药物，对于HEV感染患者的抗病毒治疗，实现包括肝外HEV感染的病毒清除是临床亟待解决的课题。

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