慢性乙型肝炎（CHB）仍然是威胁全球的一个重大公共卫生问题，已有近3亿人患有慢性HBV感染。目前的抗病毒治疗药物，如核苷（酸）类似物（NAs），如果长期服用可能获得长期的病毒抑制作用，即患者血浆中的HBV DNA持续抑制至检测不到，但少数能够实现患者的功能性治愈，即乙肝表面抗原（HBsAg）的清除。2023年7月29日，JOH杂志在线发表了香港大学袁孟峰团队的一项最新研究成果，该研究评估了乙肝新药——RNA干扰药物（RG6346）在健康志愿者（HVs）和CHB患者中的疗效、安全性、耐受性、药代动力学。结果显示，RG6346治疗可使CHB患者的HBsAg呈显著持续性下降，并且具有良好的安全性和耐受性。
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（https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.07.026）
研究背景
RG6346是一种N-乙酰-D-半乳糖胺（GalNAc）偶联的双链RNA干扰（RNAi）药物，靶向HBV基因组S区，目标是通过RNAi技术选择性地干扰HBsAg相关的信使RNA（mRNA）和下游蛋白质的表达，这是HBV生命周期所必需的。在本次研究中，研究者考察了RG6346在HVs和CHB患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
研究方法
这是RNA干扰药物的第一项人体适应性、随机、双盲、I期临床试验，共招募了3组受试者：A组，30名HVs接受0.1、1.5、3.0、6.0或12.0 mg/kg的单剂量RG6346或安慰剂治疗；B组，在未接受过核苷（酸）类似物（NA）治疗的CHB患者中，接受3.0 mg/kg的单剂量RG6346（n=6）或安慰剂（n=3）治疗；C组，病毒受抑制的CHB患者（每28天）接受4剂RG6346，剂量分别为1.5、3.0或6.0 mg/kg（每组n=4）或安慰剂（n=6）治疗。
研究相关图片摘要
（https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.07.026）
研究结果
结果显示，RG6346在长达4个月的治疗过程中，安全性和耐受性均显示良好。最常见的不良事件是注射部位轻微的反应。一些未经NA治疗的受试者表现出一过性的转氨酶升高，肝功能未受到显著影响。
在C组RG6346治疗结束时（第112天），1.5、3.0和6.0 mg/kg组的HBsAg平均水平较基线时分别减少了1.39、1.80和1.64 log10 IU/mL。C组12名受试者中有11人（91.7%）的HBsAg降低幅度≥1 log10 IU/mL，其中有3人（27.3%）在有条件随访第448天仍维持应答。分析显示，RG6346与血清HBsAg水平无明显的量效关系。RG6346诱导的HBsAg应答与HBeAg状态无关。
除此之外，该项研究结果显示RG6346治疗可使CHB患者的HBcrAg、HBV RNA、HBV DNA（在未接受NA治疗的CHB患者中）和HBeAg水平呈现出中度至显著的持续性下降。
研究结论
该项研究结果为RG6346作为有限抗病毒治疗方案的临床研究提供了有利的安全性和药效学数据支持。RG6346有望使CHB患者获得功能性治愈，即HBsAg的持续性清除。
▌原文链接：Gane EJ,Kim W,Lim TH,Tangkijvanich P,Yoon JH,Sievert W,Sukeepaisarnjaroen W,Thompson AJ,Pavlovic V,Surujbally B,Wat C,Brown BD,Achneck HE,Yuen MF.First-in-human randomized study of RNAi therapeutic RG6346 for chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol.2023 Jul 29:S0168-8278(23)05005-5.doi:10.1016/j.jhep.2023.07.026.Epub ahead of print.PMID:37524230.
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