Science | 现在的你还是出生时的你吗？

每个人最初都只有一个基因组，这是由父母的DNA在受精卵中独特组合形成的。然而，大规模的DNA测序研究在过去的十年左右时间里改变了这一观点，揭示了人类DNA在胚胎早期就开始积累突变，并在整个生命周期内持续变化（图1）。研究弗吉尼亚大学的心血管生物学家肯尼斯·沃尔什表示：“你在受孕时拥有的基因组与你去世时的基因组截然不同。”

 图1

因此，实际上每个人都是多基因组的“马赛克”，在身体各个部分之间或者甚至在同一器官或组织内都可能存在基因组的差异（图2）。这些DNA变化为身体非生殖细胞引入了多样性，这种多样性对于健康和疾病可能与从父母那里继承的更广泛的基因改变一样重要。现在，美国国立卫生研究院（NIH）已经启动了一项为期5年、1.4亿美元的项目，名为“跨越人体组织的体细胞马赛克（SMaHT）”，旨在绘制这种基因多样性的“宇宙”，并探究它为何如此重要。

图2

SMaHT项目将测量各种组织中这些突变的基线频率，以帮助研究人员更好地了解这些变化如何影响健康和疾病。该项目已于今年5月首次拨款，计划采集来自150名健康捐赠者身体的15种组织样本。已资助了五个团队对这些样本中的DNA进行测序，他们预计将在未来几个月内开始工作，并支持其他团队开发新技术，以分析基因变异并探究其影响。

“这个概念至少可以记录这些突变，以便研究人员能够深入探讨它们与疾病之间的关联，” 贝勒医学院的基因组学家哈尔沙·多达帕尼（Harsha Doddapaneni）表示。

几十年来，人们普遍认为人体的体细胞可能会发生突变，但这些基因组的变化很少，不是健康问题的主要原因。例如，皮肤的突变有时会导致不寻常的色素斑点，比如葡萄酒色胎记。

但如今科学家们已经知道，我们的基因组充满了体细胞突变。甚至在年幼的儿童身上，一些细胞已经携带了成千上万的这些变化，而一项研究发现，一位70多岁前吸烟者的肺细胞中每个细胞都拥有超过15,000个突变。“我们过去只考虑基因组，现在考虑我们各自的基因组，” 魏尔·康奈尔医学院的肿瘤学家丹·兰道（Dan Landau）说。

大多数变化可能对我们的健康没有影响。然而，部分变化可能会引发癌症，而其他突变可能会导致不同的疾病甚至导致早逝。其中一种影响血液生成并随着年龄增长而变得更加普遍的病症是克隆性造血，它使患心血管疾病的可能性翻倍，并将死于其他疾病原因的风险提高了40%。随着男性年龄的增长，他们更容易患上另一种类型的病症，即Y染色体在一些细胞中消失，可能会导致他们患上心血管疾病和黄斑变性等疾病。

大脑也可能因神经元和其他细胞累积突变而受到损害。波士顿儿童医院的临床医学研究员阿丽莎·迪加玛（Alissa D'Gama）表示：“在某些癫痫患者中，体细胞突变是导致疾病的原因。”此外，研究人员估计，可能会影响大脑发育的胎儿突变占患自闭症谱系障碍风险的约3%到5%。研究还将病症性大脑突变与多种其他神经系统疾病联系起来，包括精神分裂症和阿尔茨海默病。迪加玛说：“病症性突变可能在这些疾病中起着一定作用。需澄清的是它起作用的程度。”

关于体细胞突变还有许多其他未解之谜，例如是否某些组织比其他组织更容易积累突变。“只有少数几种类型的组织受到了研究，”耶鲁医学院的发育科学家弗洛拉·瓦卡里诺（Flora Vaccarino）指出，她已获得SMaHT的资助。

研究人员还希望确定是否某些体细胞突变对人体有益。科学家已经发现，个体细胞可以从某些变化中受益，这些变化使它们及其后代（被称为克隆）相对于其他克隆具有竞争优势。然而，对于某些特定细胞有益的东西未必对其所在的组织有益——癌症就是一个典型例子——某些体细胞的变化是否改善了人体的整体健康尚不清楚。但一些证据表明它们可能会改善。例如，科学家已经发现，携带某些突变的克隆对于患有脂肪肝病人有利。这些研究结果可能为新的治疗方法指明方向。

通过提供体细胞突变的首个全身参考，SMaHT将帮助科学家研究它们的作用。然而，发现这些突变具有挑战性。研究人员和临床实验室擅长发现肿瘤中的突变，但这些突变通常出现在异常的大部分细胞中。相比之下，一些体细胞突变发生在不到1%的细胞中。现在的DNA解码技术可能会错过这种罕见的突变，因为它具有相对较高的错误率。此外，研究人员通常会同时对多个细胞的DNA进行测序，这可能会淹没罕见的变化。“你正在寻找隐藏在噪音中的信号，”科罗拉多大学医学院的遗传学家马丁·布鲁斯（Martin Breuss）说。

对于SMaHT，五组研究人员计划使用多种技术来寻找并验证这些隐藏的信号。例如，贝勒医学院的多达帕尼（Doddapaneni）及其同事陈锐（Rui Chen）的团队不仅将使用传统的全基因组DNA测序，还将使用两种RNA测序，这可以帮助确认一些变体并确定携带它们的细胞类型。为了消除错误，他们还将使用双链测序，这是一种不太常见的技术，可以解码DNA双螺旋的两条链，以减少错误并准确定位罕见的突变。

SMaHT和其他获资助的团队将开展各种项目。例如，达纳-法伯癌症研究所的遗传学家凯瑟琳·伯恩斯（Kathleen Burns）及其同事希望更好地定义跳跃子的作用，这是一种通过从一个地方移动到另一个地方来修改基因组的DNA长度。为此，研究人员将开发一种方法，用于明确它们插入到基因组的位置。其他团队的工作将包括探究体细胞突变如何影响基因活动以及开发测序单个细胞基因组的新方法。

SMaHT并不会解答有关体细胞突变的所有问题。沃尔什指出，尽管该项目将从不同年龄段的人身上获得组织样本，但不会包括同一人体内不同时间点采集的样本，这使得更难理解突变在衰老中的作用。但这是人类遗传学“巨大革命”的下一步。兰道迫不及待地想看到结果。“我们才刚刚开始这个令人难以置信的冒险。”