抗线粒体抗体及亚型的临床意义

作者：龙惠东 东莞广济医院生殖中心

   编辑：陈青丽   广州市天河区妇幼保健院

    审核： 贾晶花    陈建明

抗线粒体抗体及亚型的临床意义

复发性流产（RSA）的发病原因非常复杂，既可以单一因素导致流产，也可能是混杂的多因素导致流产。免疫因素导致的RSA约占RSA患者的50%～60%。其中自身免疫型RSA约占免疫型RSA的1/3；同种免疫型RSA约占免疫型RSA的2/3。

自身免疫抗体的检测项目非常复杂繁多，检测项目多达数十种。如果不能查清病因，盲目备孕，孕后保胎措施难免缺憾，影响保胎成功率。

2018年在武警广东总队医院跟随陈建明主任进修期间，从复发性流产病因全面筛查，对因治疗，调节卵巢功能、促排卵助孕，改善子宫内膜容受性、补充黄体，到孕后采取综合措施如使用内分泌、免疫抑制剂、抗凝药物等，保胎成功率高达90%以上。原来对很多自身免疫抗体很陌生，抗线粒体抗体完全不了解，当逐渐发现部分病人查出抗线粒体抗体异常时，才对这种抗体有所了解。

现在和大家一起来认识和学习一下抗线粒体抗体。

 一、性质与组成成分

抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibodies，AMA），是一种是针对线粒体两层生物膜蛋白的抗体，无器官特异性也无种属特异性的自身抗体，因为多种组织器官（肝、肾、胃、心脏）细胞内都含有线粒体膜蛋白。

 线粒体抗原位于真核细胞线粒体膜内，抗原成分为2-氧酸脱氢酶复合体的亚单位，为一组自身抗原。AMA靶抗原分为9型（M1-M9），M1为线粒体外膜的心磷脂；M2是PBC患者血清中AMA反应的主要成分，其本质是线粒体内膜上的丙酮酸脱氢酶和α－酮酸脱氢酶的复合体；M3的本质尚不清楚；M4为亚硫酸氧化酶；M5是一种65kD 蛋白；M6、M7、M8的性质不明；M9是一种糖原磷酸化酶。

 由于线粒体抗原成分复杂，对很多抗原的性质尚不了解，根据所针对的抗原，人们把线粒体抗体分为九种亚型，分别是针对内膜的 抗M1、抗M2 、抗M7 和针对外膜的抗M3、抗M4 、抗M5、抗M6、抗M8、抗M9，它们各自不同特性。

 抗M1即抗心磷脂抗体，目前不列入抗线粒抗体中；抗M2、M4、M8、M9抗体主要与原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）PBC相关，尤其是抗M2，对PBC特异性非常高，见于90％ 的PBC患者，常用作该病的重要实验室诊断指标，但与PBC的病期、疾病严重程度、治疗效果均无相关性，除PBC外，抗M2也见于慢性活动性肝炎、HBsAg阴性的肝病等；抗M3 见于吡唑酮（pyrazolone）系列药物诱发的药物性红斑狼疮（PLE）综合征患者；抗M5见于SLE、自身免疫性溶血性贫血；抗M6见于异丙烟肼（iproniazid，一种单胺氧化酶抑制药）诱导的肝炎；抗M7出现于一些原因不明的心肌病患者，它的靶抗原有器官特异性，存在于心肌细胞的线粒体中。

 二、在肝病中检测的意义

AMA主要在PBC病人中特征性出现，于1965年由walker等首次于PBC患者组织细胞内用免疫荧光法证实其性质并命名。PBC患者阳性检出率达90％以上，病人血清AMA阳性是该病的诊断指标之一，且滴度较高；慢活肝、隐匿性肝硬化阳性率＜25%，而总胆管阻塞性患者常为阴性，因此AMA对于鉴别原发性胆汁性肝硬化和肝外胆道阻塞具有重要意义。也见于其他类型肝病，如文献报道，戊型病毒性肝炎患者中AMA阳性率不仅高于正常人，而且明显高于乙型、丙型肝炎患者，提示自身免疫反应可能在急性发病的戊型肝炎中起一定作用。

 三、在其他疾病中检测的意义

AMA也见于其他自身免疫病患者如：系统性红斑狼疮(8%)、风湿性关节炎(2%)、甲状腺病和恶性贫血及艾迪生病(1%～2%)、氯丙嗪等药物性肝损害、梅毒呈一过性低滴度阳性等。自身免疫疾病的患者，新出现的另一免疫紊乱可能会通过一些免疫交互作用而影响原病的临床征象，伴发另一自身免疫疾病也许在一定程度上干扰和（或）减弱了PBC所致的肝脏损害。

 以下列举一些AMA可能阳性的风湿免疫相关疾病：

1、AMA与系统性硬化病（SSc）：硬皮病在PBC病人的发病率高于在普通人群的发病率，暗示两病某种共有的病因学基础；合并系统性硬化病的PBC患者，肝损害较单患PBC者轻；

 2、AMA与干燥综合征（SS）： 在SS病人中阳性率为10-15%，在伴肝功能损害的SS病人中，阳性率更高。治疗上，不少研究表明，无论AMA是否阳性，SS肝功能损害者预后较单纯PBC好；

 3、AMA与系统性红斑狼疮（ SLE）：血清AMA阳性SLE患者体内的丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶升高明显

4、AMA与桥本甲状腺炎：甲状腺微神经元抗体阳性与AMA有一定的关系，该类患者具有罹患PBC的高危因素，在无明显肝损害症状的桥本甲状腺炎患者中检测AMA是有价值的。

 四、总结

虽然AMA检测是诊断PBC的可靠方法，但也有一定的局限性。首先，AMA高效价和试验高敏感性可出现血清交叉污染和假阳性；其次，部分PBC患者AMA阴性，需生化和组织病理学检查方能作出诊断；再次，AMA效价与抗原特异性均与疾病的严重程度无关，因而不能用于监测PBC病程。

 对于临床上碰到AMA阳性的患者，应排除合并自身免疫疾病，还要定期检查肝胆彩超、肝肾功能、传染病系列（肝炎病毒、梅毒等），注意休息，高蛋白高碳水化合物高维生素低脂饮食，有症状时予免疫抑制剂或肝病科会诊。虽然AMA被认为是PBC特征性的血清标志，但该抗体在其它自身免疫疾病患者、肝炎病毒感染的病人及癫痫患者血清中也可检出，意味着它在多种疾病的发展中起着不小的作用。

 注：原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种以胆管上皮细胞进行性损伤，逐渐发展至肝纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭的自身免疫性疾病（AID），其确切病因及发病机制尚不清楚，可能与环境因素和易感个体相互作用引起的免疫调节紊乱有关，在病程早期即出现抗线粒体抗体是本病的特点，血液中检测到AMA与原发性胆汁性肝硬化有密切的关系。

 本病多累及中老年女性，年龄在30～65岁之间，起病隐匿，早期有血清碱性磷酸酶、γ谷氨酚转肽酶升高，到病程的后期，出现黄疽、肝硬化和脾肿大等表现。

 PBC患者血清中可检出自身抗体，如抗线粒体抗体、抗核抗体、抗SSA、抗SSB、抗着丝点抗体（ACA）、抗Lamin抗体及抗平滑肌抗体等，但以AMA检出率最高，95%以上的PBC患者出现AMA。在出现临床症状前，患者血清AMA就可以呈阳性，当该抗体的滴度超过1:40 ，无论有无症状或生化异常都强烈提示PBC，但滴度的高低与病情轻重及进展无关。

 治疗：主要是对症及支持疗法。消胆胺、糖皮质激素、熊去氧胆酸、小剂量甲氨蝶呤；部分需要肝移植。

以上内容在陈建明教授指导、审核下完成，感谢陈教授！

作者龙惠东简介

龙惠东

 龙惠东，东莞广济医院生殖中心主治医师，中山大学硕士研究生。

陈建明精准保胎团队成员。

从事生殖医学工作10余年。

2008年-2011年以内陆优秀人才输入计划在香港养和医院体外受孕中心工作，学到了世界先进的人工受孕与胚胎培养技术。

2012年曾参与东莞市人民医院生殖科胚胎实验室创建。

2015年在中山大学附属第一医院生殖中心进修生殖医学临床工作，接受临床与实验室双方面的培训，掌握了胚胎培养室的各项操作技能，同时熟悉临床操作，包括不孕症的诊断与预处理、监测排卵、早孕的黄体支持等。

2018年跟随陈建明教授学习复发性流产的诊断与治疗。

擅长不孕不育、复发性流产诊断与治疗；擅长孕期精准诊断、精准保胎；熟悉和掌握肿瘤女性生殖力保护。

主持深圳龙岗科技局“人卵巢组织冷冻保存及自体移植”课题，为女性保存生育力提供保障。

在国内外生殖学术会议及国内医学专业杂志发表论文多篇。