Nature重磅：二甲双胍能够增强γδT细胞的抗癌效果

免疫系统是人体最强大的武器库，不同种类的免疫细胞，恰如刀、枪、矛、剑、戟，各自拥有卓越的特性，以此应对各种各样侵害人体的“恶徒”，例如细菌、真菌、病毒和寄生虫，以及来自内部的“叛徒”——癌细胞。

其中，γδT细胞是免疫系统中的一种特殊类型的细胞，在识别和杀死癌细胞方面非常有效。在肿瘤患者中，如果γδT细胞的水平较高，那么患者的预后往往更好。然而，对于γδT细胞识别癌细胞的机制仍有待揭示。

近日，加州大学旧金山分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδT cell detection 的研究论文。

该研究通过CRISPR全基因组筛选确定了γδT细胞识别癌细胞的途径——一种被称为嗜丁酸蛋白分子复合物（BTN2A1-BTN3A）起到了“信号弹”的提示作用。在癌细胞中，应激反应的增加会提高嗜丁酸蛋白的丰度，进而触发γδT细胞识别和破坏癌细胞，而这一过程依赖于AMPK，AMPK小分子激动剂二甲双胍能够增强γδT细胞对癌细胞的杀伤能力。

这一发现不仅增进了γδT细胞与癌细胞相互作用的认知，还将为癌症免疫疗法打开新的大门。

T细胞是人体一种重要的白细胞，负责识别体内的问题——从入侵的细菌、病毒，到基因突变的癌细胞。每天都有数十亿的T细胞在你的身体里巡逻，其表面有一种叫做T细胞受体（TCRs）的蛋白质，可以识别病变细胞上的抗原分子。基于T细胞的这一特性，许多研究都试图重新设计T细胞受体，以便T细胞能够更好地靶向肿瘤。

先前的研究表明，T细胞的一个子集——γδT细胞，是十分有效的抗癌效应细胞，具有广泛靶向肿瘤的潜力，特别擅长发现身体不同部位的癌细胞。然而，在分子水平上，γδT细胞识别和清除癌细胞所需的条件尚不清楚，这使得科学家们很难开发基于γδT细胞的癌症免疫疗法。

在这项最新研究中，研究团队通过结合两个全基因组CRISPR筛选系统地表征了癌细胞与Vγ9Vδ2 T细胞（人类γδT细胞中最丰富的亚群）相互作用的功能分子决定因素。这是癌细胞、γδT细胞、免疫系统的其余部分和肿瘤微环境之间相互作用的复杂网络的一部分。

全基因组CRISPR筛选癌细胞与Vγ9Vδ2 T细胞的相互作用分子

具体而言，研究团队使用CRISPR破坏了淋巴瘤细胞中的数千个基因，并系统地测试了哪些基因的破坏会影响γδT细胞对癌细胞的识别和杀伤效果。他们发现，γδT细胞识别了一种叫做嗜丁酸蛋白（butyrophilins）的分子复合物——BTN2A1-BTN3A，这种复合物之前被证明是γδT细胞的靶标。

但令人疑惑的是，嗜丁酸蛋白存在于许多人体细胞的表面——无论是健康的还是患病的。因此，研究人员进一步探究了嗜丁酸蛋白在γδT细胞识别癌细胞的过程中是如何被调节的，以及是什么机制导致它们在某些癌细胞中有所不同。

嗜丁酸蛋白复合物调控γδT细胞识别癌细胞的过程

为此，研究团队更仔细地分析了CRISPR筛选的结果，他们发现，当控制细胞应激和能量消耗的基因缺失时，细胞表面的嗜丁酸蛋白的分子数量会增加，这些癌细胞也更有可能被γδT细胞杀死。此外，该研究还证实，过度活跃的胆固醇产生——许多快速分裂的癌细胞的共同特征，可以导致嗜丁酸蛋白复合物的激活，γδT细胞更容易识别这些细胞。

该研究还发现，细胞代谢危机期间嗜丁酸蛋白BTN3A和BTN2A1的诱导依赖于AMP活化蛋白激酶（AMPK）。接下来，研究团队在癌细胞系和癌症患者肿瘤细胞来源的类器官中证实，AMPK的小分子激动剂——二甲双胍，可以通过激活AMPK，促进BTN2A1-BTN3A复合物的表达，进而增加Vγ9Vδ2 T细胞受体介导的肿瘤杀伤作用。

研究模式图

打个形象的比喻，嗜丁酸蛋白复合物就像是一盏灯，当细胞保持健康状态时，寥寥数盏灯并不显眼，因此T细胞不会杀伤它们。但在癌细胞中，随着应激增加，嗜丁酸蛋白复合物的丰度急剧增多，犹如成千上万盏明灯将黑夜点亮，以此告知γδT细胞——癌细胞在这里！γδT细胞就会将其视为目标并消灭它们。利用这一特性，提高癌细胞表面的嗜丁酸蛋白水平，能够帮助γδT细胞更有效地对抗癌症，成为更高效的抗癌战士。

总而言之，这篇 Nature 论文表明，γδT细胞通过识别嗜丁酸蛋白复合物的丰度来区分癌细胞和健康细胞，这种代谢依赖性机制（AMPK通路）加深了对γδT细胞癌症监测的理解，并提出了增强γδT细胞抗癌活性的新途径，为癌症免疫疗法开辟前路。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06482-x