Glymphatic influx and clearance are accelerated by neurovascular coupling
作者：Stephanie Holstein-Rønsbo, Yiming Gan, Michael J. Giannetto, Martin Kaag Rasmussen, Björn Sigurdsson, Felix Ralf Michael Beinlich, Laura Rose, Verena Untiet, Lauren M. Hablitz, Douglas H. Kelley, Maiken Nedergaard
Nature Neuroscience：2023/06/01
摘要：
Functional hyperemia, also known as neurovascular coupling, is a phenomenon that occurs when neural activity increases local cerebral blood flow. Because all biological activity produces metabolic waste, we here sought to investigate the relationship between functional hyperemia and waste clearance via the glymphatic system. The analysis showed that whisker stimulation increased both glymphatic influx and clearance in the mouse somatosensory cortex with a 1.6-fold increase in periarterial cerebrospinal fluid (CSF) influx velocity in the activated hemisphere. Particle tracking velocimetry revealed a direct coupling between arterial dilation/constriction and periarterial CSF flow velocity. Optogenetic manipulation of vascular smooth muscle cells enhanced glymphatic influx in the absence of neural activation. We propose that impedance pumping allows arterial pulsatility to drive CSF in the same direction as blood flow, and we present a simulation that supports this idea. Thus, functional hyperemia boosts not only the supply of metabolites but also the removal of metabolic waste.
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摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
功能性充血，也称为神经血管耦合，是当神经活动增加局部脑血流量时发生的一种现象。由于所有的生物活性都会产生代谢废物，我们在这里试图通过免疫系统研究功能性充血和废物清除之间的关系。分析表明，胡须刺激增加了小鼠体感皮层的神经节内流和清除率，激活半球的动脉周围脑脊液（CSF）内流速度增加了1.6倍。粒子跟踪测速技术揭示了动脉扩张/收缩与动脉周围CSF流速之间的直接耦合。血管平滑肌细胞的光遗传学操作在缺乏神经激活的情况下增强了glymphatic内流。我们提出，阻抗泵送允许动脉搏动将CSF驱动到与血流相同的方向，我们提出了一个支持这一想法的模拟。因此，功能性充血不仅能促进代谢产物的供应，还能清除代谢废物。
说到运动，我们可能会马上想到它对肌肉和代谢功能的好处。但哥本哈根大学的一项研究显示，坚持运动还可以帮助预防阿尔茨海默病（AD）的发生。这是因为在运动时，血管会加速收缩和扩张，血流速度加快，这些变化会增加大脑中血流量、促进脑脊液的流动，从而帮助提升大脑的健康程度。据研究团队已经发表在《自然-神经科学》的论文，大脑中的神经元本身很少会储存能量代谢物，因此它们非常依赖血流供应的氧气和葡萄糖来维持正常功能。实际上，当大脑中血流量超过获取氧气和代谢物所需的水平时，还会引起其他的连锁反应。比如我们日常睡觉时，神经活动的周期性振荡就会促使大脑血流量迅速增加，这种功能性的充血过程会驱使脑脊液朝脑室流动。而脑脊液的冲刷可以有效地带走大脑中累积的废物，减少毒性分子对脑细胞的伤害。“随着年龄增加，血管的弹性会降低，当它们收缩、扩张能力减弱时，脑脊液的流动能力也就变弱了，”研究的第一作者Stephanie Holstein-Rønsbo博士表示，这也是人们衰老时，更容易遭受AD的原因之一。不过，过往研究在观察时，并没有很好地将血管活动与神经活动区分开来，因此脑脊液的流动是否一定与血流量改变有关还没有定论。为了解决这一疑问，研究团队通过光遗传学技术，特异性地刺激了小鼠大脑中的血管，这一过程不会影响神经元的活动。结果显示，光凭血管舒张增强，大脑中的脑脊液流动就明显增加。同时，与对照组相比，一些示踪标记物更明显地出现在了实验小鼠的大脑中，这也说明脑脊液冲刷进大脑的水平要更高。▲研究者通过控制血管就能调节脑脊液的涌入量（图片来源：参考资料[1]）
在感觉皮层，血管刺激提升了淋巴涌入（glymphatic infux）和清除效率，同时被刺激脑半球的脑脊液涌入的速度增加了1.6倍。而脑动脉的扩张、收缩程度，与动脉周围的脑脊液流速直接呈现出明显的耦合。研究也因此确定，正是血管活动推动了脑脊液向大脑中涌入和退出。作者指出，睡眠时自然的血管舒张会增强脑脊液的清洗效率，这也是为何良好的睡眠对预防AD很重要。尽管与睡眠产生充血的原理不同，但运动同样能引起血管舒张和血流量增加。▲脑脊液水平与血管扩张宽度密切相关（图片来源：参考资料[1]）
长期坚持运动，并保持良好的饮食习惯，可以维护血管弹性，增强心脏功能，最终让脑脊液能更好地将废物从大脑中带出。当下运动，就能够提早多年预防AD的发生。除了该项研究，还有多篇论文曾揭示，运动时的激素同样会对大脑有好处。早在2012年，《自然》的一项研究发现，小鼠运动后会产生一种名为鸢尾素（irisin）的激素，可以增加能量消耗，促进新陈代谢。而后续《神经元》的一项研究进一步揭示出，鸢尾素还能够帮助减少β-淀粉样蛋白的累积，同时改善AD小鼠的认知功能。这也从另一角度证明了运动对预防AD具有潜在的作用。[1] Activity is important for your brain and for the prevention of Alzheimer's, suggests neurovascular study. Retrieved October 24, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-10-important-brain-alzheimer-neurovascular.html[2] Stephanie Holstein-Rønsbo et al, Glymphatic influx and clearance are accelerated by neurovascular coupling, Nature Neuroscience (2023). DOI: 10.1038/s41593-023-01327-2
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